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Valor pronóstico de la trombocitosis en el carcinoma invasor de cuello uterino

Autor/es: S. Gianni, H. B. Porcella, D. O. De Dios, M. Ostojich, V. M. Ferro 
Departamento de Ginecología, Instituto de Oncología
Ángel H. Roffo.
Universidad de Buenos Aires.

Resumen: Objetivo
Determinar el valor de pronóstico de la trombocitosis (T) (recuento plaquetario > 400×109/litro) en el carcinoma invasor de cuello uterino (CCU).
Material y método
Se consideró el recuento plaquetario previo al inicio del tratamiento en 313 pacientes con CCU estadios Ib1- IVa (E). Las pacientes se dividieron en dos grupos: plaquetas ≤ 400×109/l y > 400×109/l. La T se correlacionó con la edad, E, tipo histológico, enfermedad crónica no tumoral asociada, localización de la recurrencia y sobrevida. Las diferencias entre los grupos fueron analizadas por los test de chi cuadrado (c2) o de Fisher, las curvas de sobrevida se elaboraron por el método de Kaplan-Meier y se utilizó el test de regresión múltiple de Cox para determinar la independencia de cada variable.
Resultados
La mediana del recuento plaquetario fue de 290×109/l (rango 114-744). Cincuenta y ocho (18,5%) presentaron T. La misma se correlacionó significativamente con la edad (p<0,02) y el E (p<0,0001), pero no con el tipo histológico ni la enfermedad crónica no tumoral. No se halló asociación estadística entre la T y la localización hematógena de la recurrencia (p<0,7). La sobrevida libre de enfermedad a 5 años fue del 53% en el grupo sin T versus 33,4% en el grupo con T (p<0,00001), y la sobrevida a 5 años del 62,9% versus 29,5% respectivamente (p<0,0007). El análisis multivariado estableció a la T como una variable de riesgo independiente (r.r. 1,9; 95% IC 1,1-3,2).
Conclusiones
La presencia de T en pacientes con CCU es un factor de mal pronóstico independiente.

Palabras clave: Neoplasm. Cervical carcinoma. Cervix. Thrombocytosis. Radiotherapy. Hematology


Introducción

La asociación entre enfermedad maligna y trombocitosis fue observada por primera vez por Ries en 1872.1 Esta observación cayó prácticamente en el olvido hasta bien entrado el siglo XX; y ha tomado nuevo auge en la última década. El mecanismo por el cual la trombocitosis parecería empeorar el pronóstico en distintas neoplasias malignas es aún desconocido, pero se ha sugerido que podría actuar facilitando el establecimiento de metástasis hematógenas 2 e inhibiendo la apoptosis a través del papel que desempeñan las plaquetas en el metabolismo de las prostaglandinas.3 Varios autores han identificado a la trombocitosis como un factor de mal pronóstico en el carcinoma invasor de cuello uterino,4-9 aunque no todos han podido demostrar que se trate de una variable de riesgo independiente de otros factores conocidos.6,7Asimismo, aún no está claro si la trombocitosis es un marcador de enfermedad avanzada oculta o resulta una consecuencia de la gran masa tumoral.5,7,9

El objetivo del presente trabajo es determinar el valor de pronóstico de la trombocitosis en el carcinoma invasor de cuello uterino, en una población íntegramente tratada y seguida en nuestra institución.

Material y método

Entre 1.056 pacientes portadoras de carcinoma invasor de cuello uterino tratadas en el Instituto de Oncología Ángel H. Roffo en el período comprendido entre 01/89 y 12/98, se seleccionaron 313 que cumplían con los siguientes criterios: disponer de un valor de recuento plaquetario previo al inicio del tratamiento, presentar estadios FIGO Ib1 a IVa y haber sido tratadas en forma completa y adecuada. El tratamiento empleado consistió en cirugía radical (Cx), radioterapia (RT), quimioterapia o combinaciones de las mismas. En total, 253 pacientes recibieron RT exclusiva o combinada con quimioterapia neoadyuvante (QNA) y 60 se trataron con Cx exclusiva o combinada con QNA y/o RT. Cincuenta y ocho (18,5%) presentaban estadio Ib; 155 (49,5%) estadio II; 92 (29,3%) estadio III; y 8 (2,5%) estadio IVa.

La trombocitosis se definió como un recuento plaquetario pretratamiento mayor a 400×109/l y se la correlacionó con la edad, estadio clínico, tipo histológico (epidermoide versus adenocarcinoma), enfermedad crónica no tumoral asociada, localización de la recurrencia, sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global. La edad fue evaluada tanto como una variable continua mediante el test de Student para grupos independientes, como una variable dicotómica tomando como punto de corte los 45 años, a través del test de c2. El resto de las variables analizadas se consideraron como categóricas y fueron testeadas mediante c2 o test de Fisher, según correspondiera. Las variables que resultaron significativamente asociadas a trombocitosis fueron sometidas a una regresión logística para determinar su independencia. Las curvas de sobrevida se elaboraron por el método univariado de Kaplan-Meier, utilizando el log-rank test para establecer la diferencia entre las mismas. Para determinar el impacto independiente de cada una de las variables analizadas en la sobrevida, se empleó el análisis multivariado de regresión múltiple de Cox. En todos los casos se consideró como significativo un valor p<0,05.

Resultados

La mediana de recuento plaquetario pretratamiento fue de 290×109/l (rango 114-744). Cincuenta y ocho pacientes (18,5%) presentaron trombocitosis. La asociación entre la presencia de trombocitosis y las características clínico-patológicas de las pacientes se muestran en la Tabla I. Sólo la edad y el estadio tumoral se asociaron significativamente con la presencia de trombocitosis, mientras que el tipo histológico y la presencia de enfermedad crónica no tumoral (hipertensión arterial, obesidad, diabetes y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) no evidenciaron correlación estadística. La media de la edad fue de 43,3 (±10,0) años en el grupo con trombocitosis versus 48,9 (±12,2) años en el grupo sin trombocitosis (p<0,001). El 23,6% (35/148) de las pacientes con edad hasta 45 años presentaron trombocitosis versus el 14,0% (23/165) en las mayores de 45 años (p<0,02). La frecuencia de trombocitosis en el estadio Ib fue del 1,7%, en el estadio II del 15,4% y en los estadios III+IVa del 33% (p<0,0001). El análisis de regresión logística mostró que tanto la edad (≤ 45 versus >45) como el estadio se asociaron con la presencia de trombocitosis en forma independiente (p<0,01 y p<0,0001 respectivamente).

Tabla I

Características de las pacientes según el nivel plaquetario

Características

Plaquetas ≤ 400.000
(n = 255)

Plaquetas >400.000
(n = 58)


p

Edad (años)
Media
SD
≤ 45 (n=148)
> 45 (n=165)


48,9
10,0
113
142


43,3
12,2
35 (23,6%)
23 (14,0%)



0,001 *

0,02 **

Estadio
Ib (n=58)
II (n=155)
III + IVa (n=100)


57
131
67


1 (1,7%)
24 (15,4%)
33 (33,0%)




< 0,0001 **

Enfermedad crónica 
no tumoral
No (n=252)
Sí (n=61)



199
56



53 (21,0%)
5 (8,0%)




0,1 ***

Tipo histológico
Epidermoide (n=271)
Adenocarcinoma (n=42)


219
36


52 (19,0%)
6 (14,0%)



0,5 ***

* Test de Student. ** Chi cuadrado (c2). *** Test exacto de Fisher.



Veintiuna pacientes fueron perdidas de seguimiento luego del tratamiento. En las 292 restantes (54 con trombocitosis y 238 sin trombocitosis), la media de seguimiento fue de 29±23 meses. Ciento diecisiete (40,0%) pacientes experimentaron recurrencia de su enfermedad. Noventa y seis (32,8%) de ellas fueron locorregionales (pelvis/vagina) o a distancia por vía linfática (ganglios paraaórticos, inguinales y/o supraclaviculares) y 21 (7,2%) a distancia por vía hematógena. La tasa de recurrencia en pacientes con trombocitosis fue del 61,0% (33/54) versus el 35,2% (84/238) en el grupo sin trombocitosis (p<0,0001). Sólo 3 (5,5%) pacientes con trombocitosis presentaron metástasis hematógenas versus 18 (7,5%) en el grupo sin trombocitosis (p<0,7).

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Figura 1. Sobrevida libre de enfermedad según el nivel plaquetario

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Figura 2. Sobrevida acumulativa según el nivel plaquetario

La sobrevida libre de enfermedad a 5 años fue del 53,0% en el grupo sin trombocitosis versus el 33,4% con trombocitosis (p<0,00001); y la sobrevida acumulativa a 5 años del 62,9% y del 29,5% respectivamente (p=0,0007) (Figuras 1 y 2).

En la Tabla II se muestran los resultados del análisis de regresión múltiple de Cox. Tanto el estadio como la presencia de trombocitosis demostraron ser variables de efecto independiente en la sobrevida (p<0,0001 y 0,02 respectivamente). Las pacientes con trombocitosis presentaron un riesgo de morir casi dos veces mayor que aquellas sin trombocitosis (riesgo relativo 1,90; 95% intervalo de confidencia 1,10-3,29).

Discusión

La trombocitosis es un hallazgo frecuentemente asociado a patología maligna. Levin y Conley,10 reportaron que alrededor de 40% de pacientes con cánceres inoperables presentaban recuentos plaquetarios mayores a 400×109/l. Asimismo, la trombocitosis se ha encontrado en un 38% de pacientes con carcinoma de pulmón,10 en un 56% de mujeres con cáncer ovárico,11 y entre 9,5% y 30,0% en pacientes con carcinoma de cuello uterino.4-7 Según recientes investigaciones, la trombocitosis sería el resultado de la estimulación de la médula ósea por citoquinas, tales como la interleuquina-6, y los factores estimulantes de colonias liberados por las células y el estroma tumoral.2,12-14 Se ha sugerido que la trombocitosis se asocia a un pronóstico desfavorable, ya que facilitaría la diseminación hematógena a través de la secreción plaquetaria de trombospondina-1, una glicoproteína que promovería la adhesión de células tumorales al endotelio vascular e incrementaría los niveles del activador del plasminógeno tipo uroquinasa, facilitando la invasión celular mediada por éste y protegiendo a los émbolos vasculares tumorales de la destrucción por las enzimas fibrinolíticas del huésped.15-17 No obstante ello, aún no está plenamente demostrado si la trombocitosis es un marcador de mal pronóstico o si en realidad se trata de una consecuencia de una enfermedad más avanzada que la evidencia clínica.5,7,9

La frecuencia de trombocitosis en nuestra serie fue del 18,5%. Hernández E. y col.4 reportaron una frecuencia del 17,7% en una población de 113 pacientes con una distribución por estadios muy similar a la nuestra. De los parámetros analizados, sólo el estadio FIGO y la edad se asociaron significativamente con la presencia de trombocitosis, mientras que el tipo histológico y la enfermedad crónica no tumoral no se correlacionaron con un recuento plaquetario anormalmente elevado. La relación entre el estadio y la presencia de trombocitosis ha sido reportada por la mayoría de los investigadores en concordancia con nuestros hallazgos.4-6,9 Sin embargo, la asociación entre edad y trombocitosis no ha sido reportada en la literatura.5-7 En nuestra serie encontramos que la edad, considerada tanto como una variable continua cuanto dicotómica (≤ 45 vs. >45 años), se correlacionó significativamente con la presencia de trombocitosis, siendo ésta más frecuente en pacientes menores de 45 años (23,8% vs. 14,0%). Esta asociación entre edad y trombocitosis persistió aun después de efectuar el ajuste por estadios. Resulta difícil hallar una explicación convincente para esta relación, excepto por el hecho ampliamente reconocido que algunos tumores malignos suelen presentar una mayor agresividad en pacientes jóvenes.

Debido a que la mayor parte de las pacientes fueron tratadas con radioterapia, no se pudo disponer de información histológica completa, por lo que no fue posible correlacionar la presencia de trombocitosis con factores de riesgo como el tamaño tumoral y el estado ganglionar.

Tabla II

Efecto en la sobrevida de las diferentes variables de riesgo
Análisis multivariado de Cox


Variable


Riesgo relativo

95% Intervalo
de confidencia


p

Estadio
Trombocitosis
Edad
Tipo histológico

2,91
1,90
0,92
0,82

1,95-4,34
1,10-3,29
0,39-2,17
0,41-1,63

<0,0001
0,02
0,8
0,5

En nuestra experiencia, la tasa de recurrencia en pacientes con trombocitosis (61,0%) fue significativamente mayor que en aquellas sin trombocitosis (35,2%). Sin embargo, no hallamos una mayor incidencia de metástasis hematógenas en el grupo con trombocitosis, en relación al grupo con recuento plaquetario normal (5,5% vs. 7,5% respectivamente). Similares resultados han sido reportados por otros autores 5 y parecen demostrar que la trombocitosis es un factor de riesgo de recurrencia locorregional, pero no a distancia por vía hematógena, lo que, al menos en el cáncer de cuello uterino, contradice la hipótesis de que la trombocitosis facilitaría la diseminación hematógena de las células tumorales.

Algunos investigadores 4,6,18 coinciden en considerar la trombocitosis como un factor que afecta negativamente la sobrevida en pacientes con carcinoma de cuello uterino, pero no todos la han reportado como una variable de pronóstico independiente.6,7 En nuestra experiencia, la presencia de trombocitosis disminuyó significativamente tanto la sobrevida global como la sobrevida libre de enfermedad, y esta influencia negativa se mantuvo en el análisis multivariado en el que las pacientes con trombocitosis presentaron un riesgo de morir por su enfermedad casi dos veces superior a aquéllas sin trombocitosis (r.r. 1,9; 95% intervalo de confidencia 1,1-3,2) comportándose en consecuencia como una variable de riesgo independiente.

En conclusión , nuestra experiencia en conjunto con la de otros autores, parece confirmar a la trombocitosis como un factor de mal pronóstico en el cáncer invasor de cuello uterino. A la luz de estos resultados, creemos útil realizar estudios prospectivos y randomizados que evalúen la utilidad de drogas que modifiquen la función plaquetaria en el tratamiento de esta neoplasia.

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