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Comprometidos con la cantidad y calidad de vida de la paciente oncológica

Demorando la cirugía primaria en el cáncer de ovario avanzado: una revisión sistemática de la quimioterapia neoadyuvante y la cirugía del intervalo

Fecha: viernes 15 de junio de 2007 a las 20:05
Sección: Actualización

Autor/es: Robert E. Bristow, Eric L. Eisenhauer, Antonio Santillan, Dennis S. Chi.
Gynecologic oncology 104 (2007) 480-490

Palabras clave: ovario, cáncer de ovario

Resumen: Estudios prospectivos y retrospectivos han demostrado que la extensión de la cirugía de citoreducción primaria y el volumen tumoral residual son lo factores mas importantes en cuanto al pronóstico de sobrevida en pacientes con cáncer de ovario avanzado. En algunos centros la cirugía del intervalo luego de una citoreducción subóptima en la primera cirugía y después de algunos ciclos de quimioterapia, ha sido adoptada como una estrategia con el fin de lograr un volumen residual óptimo.

Objetivo

Evaluar los datos existentes sobre quimioterapia neoadyuvante y cirugía del intervalo como estrategia de tratamiento en pacientes con carcinoma de ovario avanzado.

Material y métodos

Estudios de investigación en pacientes con cáncer de ovario avanzado sobre tratamiento quimioterapia neoadyuvante y cirugía del intervalo que evalúen sobrevida como resultado principal.

Introducción

Estudios prospectivos y retrospectivos han demostrado que la extensión de la cirugía de citoreducción primaria y el volumen tumoral residual son lo factores mas importantes en cuanto al pronóstico de sobrevida en pacientes con cáncer de ovario avanzado. En algunos centros la cirugía del intervalo luego de una citoreducción subóptima en la primera cirugía y después de algunos ciclos de quimioterapia, ha sido adoptada como una estrategia con el fin de lograr un volumen residual óptimo.

Las ventajas propuestas de la quimioterapia neoadyuvante serian una disminución en la morbi-mortalidad perioperatoria, un mayor porcentaje de resección optima, y el argumento de que diferir la cirugía de citoreducción no afectaría la sobrevida. Pero aun no esta determinado el rol de la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con carcinoma de ovario avanzado, por ello el objetivo de esta revisión incluye resumir los datos de estudios de investigación acerca de cirugía del intervalo y de quimioterapia neoadyuvante reportado en la literatura de habla inglesa entre los años 1989 y 2006.

Cirugía del intervalo

La definición de cirugía del intervalo incluye aquella cirugía con intento de citoreducción que es precedida por quimioterapia en el tratamiento primario del cáncer de ovario avanzado, luego de un intento inicial de citoreducción con imposibilidad de lograr volumen residual óptimo.

En 6 estudios no aleatorizados sobre cirugía del intervalo luego de cirugía inicial con volumen residual subóptimo, la posibilidad de lograr una resección “optima” despues de realizar quimioterapia estuvo en un rango entre el 24,1 y el 77,3%. A pesar de los resultados obtenidos en la cirugía del intervalo los datos reportados de sobrevida son comparables con las pacientes en quienes luego de una cirugía inicial subóptima y quimioterapia no se realizó cirugía del intervalo.

Tres estudios aleatorizados evaluaron el rol de la cirugía del intervalo. Redman, en 1994 publica los resultados de un grupo de 79 pacientes con enfermedad residual mayor a 2 cm luego de la cirugía primaria, aleatorizadas a realizar quimioterapia (n=42) o quimioterapia seguida cirugía del intervalo (n=37). A pesar de que en el grupo de cirugía del intervalo el 51% de las pacientes obtuvo un volumen residual < a 1 cm, no hubo diferencias estadísticamente significativas de sobrevida entre ambos grupos.

En 1995, European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) condujo un ensayo randomizado que comparó: 140 pacientes que recibieron 3 ciclos de quimioterapia seguida de cirugía de intervalo con 3 ciclos mas de quimioterapia, con 138 pacientes que realizaron solo 6 ciclos de quimioterapia. En este estudio el grupo de pacientes que realizó cirugía del intervalo obtuvo un aumento en la sobrevida media con respecto al grupo que solo hizo quimioterapia (26 vs 20 meses).

Rose, en un estudio de fase III conducido por Gynecology Oncology Group (GOG) de 550 pacientes donde se evaluó la respuesta a la quimioterapia luego de 3 ciclos. En aquellas pacientes que no progreso su enfermedad (n=448) se aleatorizaron a realizar cirugía del intervalo mas 3 series mas de quimioterapia (n=226) o 3 ciclos mas de quimioterapia sola (n=222). A diferencia del estudio del EORTC, no hubo diferencias entre ambos grupos en el tiempo libre de enfermedad (HR= 1.07, IC 95% o.87 a 1.31); ni el la sobrevida global (RR= 0.99, IC 95% 0.79 a 1.24).

Quimioterapia neoadyuvante

Se define quimioterapia neoadyuvante a la administración de quimioterapia luego de la confirmación histológica de cáncer de ovario mediante biopsia. Esta estrategia terapéutica surge con sentido de evitar un procedimiento quirúrgico no útil en aquellas pacientes que son consideradas irresecables en forma óptima. Los criterios reportados para diferir una citoreducción primaria a favor de quimioterapia neoadyuvante en mujeres con cáncer de ovario avanzados son diversos, e incluyen características clínicas, de laboratorio y radiográficas.

Para el análisis de los estudios sobre quimioterapia neoadyuvante se dividieron en tres subgrupos de acuerdo al resultado obtenido, al grado de extensión de la cirugía, y los criterios empleados para realizar quimioterapia neoadyuvante. En total 26 estudios fueron revisados con un total de 1336 pacientes. El diseño de los estudios incluyó 12 estudios de análisis de casos retrospectivos, 8 de casos y controles, 4 estudios de fase I y dos de fase II.

Categoría I de estudios

En esta categoría se han agrupado estudios que se caracterizan por: 1) la sobrevida luego de quimioterapia neoadyuvante es inferior comparada con pacientes en quienes se realizo cirugía de citoreducción primaria, o 2) la sobrevida es inferior o equivalente en controles históricos de pacientes que realizaron cirugía con volumen residual subóptimo y quimioterapia comparable.

En este grupo de estudio donde las pacientes realizaron como tratamiento primario quimioterapia neoadyuvante basada en platino, se reportó un rango en la sobrevida de las pacientes de 10.2 a 40 meses.

Dos estudios son frecuentemente tomados como referencia a la hora de comparar quimioterapia neoadyuvante y cirugía de citoreducción primaria. En el primero Vergote y col. comparó resultados de sobrevida en 112 pacientes tratadas con cirugía seguida de quimioterapia entre 1980 y 1988 vs. 173 pacientes tratadas entre 1989 y 1997 en quienes se realizó un manejo con uso selectivo de quimioterapia neoadyuvante (43% de las pacientes) o cirugía primaria seguida de quimioterapia (57% de las pacientes). La sobrevida actuarial a 3 años fue superior en el grupo de pacientes que realizó quimioterapia neoadyuvante (42%) cuando se lo comparó con las pacientes del periodo previo que habían realizado cirugía estándar seguida de quimioterapia (26%, P=0.0001). Sin embargo, cuando se comparó dentro del grupo contemporáneo aquellas pacientes que realizaron quimioterapia neoadyuvante vs cirugía mas quimioterapia la sobrevida fue significativamente mayor en el ultimo grupo (24.8% vs 53%, P=0.0025). En el segundo estudio Schwartz y col. reportaron resultados de 59 pacientes quienes fueron tratadas inicialmente con quimioterapia neoadyuvante basada en platino. La sobrevida media en es este grupo de pacientes fue de 12 meses e inferior cuando se la comparó con un grupo control de 206 pacientes tratada en forma primaria con cirugía (26.2 meses). Pero cuando los autores compararon pacientes con estadio IIIC con enfermedad limitada a la cavidad abdominal que realizaron cirugía subóptima vs aquellas que realizaron quimioterapia neoadyuvante no se encontraron diferencias significativas en la sobrevida de las mismas.

Steed y col en el 2006 publicaron un estudio retrospectivo de 116 pacientes con cáncer de ovario estadio III/IV tratadas entre 1999 y 2002. De este grupo 50 pacientes (43%) fueron seleccionadas para realizar 3 o 4 ciclos de quimioterapia neoadyuvante basado sobre punción pleural positiva o criterios radiográficos de compromiso de enfermedad dentro de hilio hepático, hilio esplénico, carcinomatosis peritoneal, enfermedad diafragmática > a 2 cm o masa ganglionar suprarrenal. La sobrevida media de las pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante fue de 28.8 meses, la cual fue estadísticamente inferior al grupo de pacientes abordadas inicialmente con cirugía en quienes la sobrevida fue de 44.4 meses.

Algunos autores argumentan que factores biológicos son responsables del crecimiento de masas intraabdominales y esta característica determina una mayor agresividad del tumor con resultados inferiores en cuanto sobrevida aun cuando se logre una resección óptima. Pero publicaciones recientes reportan resultados que contraponen este argumento. Aletti y col de la Mayo Clinic, en una cohorte retrospectiva de 194 pacientes consecutivas con cáncer de ovario estadio III analizaron la sobrevida de los efectos de una resección quirúrgica “agresiva”. El 68% de las pacientes se logró una cirugía con volumen residual óptimo, y luego de controlar otros factores el análisis multivariado demostró que el volumen residual de enfermedad fue el único factor independiente pronóstico de sobrevida. Así aquellas pacientes en quienes se realizó una cirugía mas radical la sobrevida a 5 años fue del 44% vs 17% en las pacientes en que el cirujano realizo una cirugía menos extensa o radical.

Categoría II de estudios

Esta categoría incluye estudios en los cuales no existen diferencias significativas en los resultados de sobrevida entre quimioterapia neoadyuvante y cirugía de citoreducción primaria.

Nueve son las publicaciones entre 1990 y 2006 que compararon pacientes con carcinoma de ovario avanzado tratadas con quimioterapia neoadyuvante y cirugía de citoreducción primaria con resultados de sobrevida equivalente. Los datos que surgen del análisis de los grupos en estudio, mostraron que la cirugía realizada se caracterizo por:1) citoreducción primaria optima en el < 33% de los casos en el grupo control, 2) la proporción de todos los casos reportados de cáncer de ovario avanzado que iniciaron quimioterapia con volumen residual óptimo fue < a 33% o, 3)la proporción de todos los cáncer de ovario tratados con quimioterapia neoadyuvante fue < a 33%.

Onnis y col, en una serie retrospectiva de 396 pacientes con cáncer de ovario estadio III y IV, 284 (71.7%) realizaron cirugía primaria, 24 (6.1%) recibieron quimioterapia paliativa solamente y 88 (22.2%) pacientes realizaron quimioterapia neoadyuvante seguido por cirugía del intervalo. La sobrevida a 5 años de las pacientes que realizaron quimioterapia neoadyuvante fue del 19.3% sin diferencias significativas con aquellas en quienes se realizó cirugía como abordaje primario. La falta de diferencia en la sobrevida podría explicarse en parte por el hecho de que solo el 15% de las pacientes operadas quedaron con un volumen residual < a 2 cm.

En otro estudio retrospectivo de casos y controles de 75 pacientes con cáncer de ovario estadio III/IV, 20 pacientes realizaron quimioterapia neoadyuvante basada en platino seguida de cirugía del intervalo. Las 55 restantes realizaron cirugía como tratamiento primario pero con un volumen residual óptimo solo en el 21.8 % de los casos. El tiempo de sobrevida global fue similar en ambos grupos, 24 meses para quimioterapia neoadyuvante y 26 meses en el grupo de cirugía.

Ambos estudios así como los demás analizados en este grupo mostraron una cirugía de citoreducción primaria donde el volumen residual óptimo se logró en un bajo porcentaje de pacientes, con lo cual explicaría una sobrevida menor, comparable con la quimioterapia neoadyuvante.

Categoría III de estudios

Esta categoría está formada por estudios que se caracterizan por criterios de inclusión para quimioterapia neoadyuvante poco específicos o liberales con limitado valor en predecir resultados quirúrgicos.

En un estudio fase II, Kunh y col. 31 pacientes con cáncer de ovario estadio IIIC y un volumen de ascitis > a 500 ml (medido por ecografía) en quienes se confirmo el diagnostico por laparoscopia seguida de 3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante. En 26 (83.9%) pacientes se realizó cirugía del intervalo con volumen residual > 2 cm. El tiempo de sobrevida media fue de 40 meses. En un grupo control de 32 pacientes con estadio IIIC y volumen de ascitis > 500 ml que no ingresaron al protocolo y realizaron cirugía citoreducción primaria, se logro un volumen residual óptimo en el 64% de las pacientes y la sobrevida media fue de 23 meses. La diferencia a favor del grupo de quimioterapia neoadyuvante podría relacionarse con la utilización de ascitis como criterio de selección solamente, siendo muy pobre la correlación como predictor de cirugía citoreducción subóptima.

En 2003, Morice y col. publicaron un estudio de casos y controles de 34 pacientes con carcinoma de ovario avanzado irresecable que realizaron al menos 3 series de quimioterapia basada en platino y luego cirugía del intervalo. En el 94% de las pacientes pudo realizarse una resección optima (<2cm). El criterio en este caso de irresecabilidad se basó en la imposilidad de realizar un procedimiento quirúrgico estándar (anexohisterectomía total, omentectomia, linfadenectomia pelviana y lumboaórtica). Cuando se comparó con un grupo de 34 pacientes que realizaron citoreducción primaria seguida de quimioterapia, no hubo diferencias en la sobrevida de ambos grupos. Los autores argumentan que la diferencia en la sobrevida estaría asociada a que el esquema que recibió el grupo de quimioterapia neoadyuvante incluyó paclitaxel-carboplatino en el 94% de los casos, mientras que el grupo de cirugía primaria recibió quimioterapia basada en platino, pero no paclitaxel.

Le y col. publican en el 2005 un estudio retrospectivo de 61 pacientes con cáncer de ovario tratadas con quimioterapia neoadyuvante en forma empírica basado en la presencia de masa abdominopelviana, enfermedad metastásica y Ca 125 elevado consistente con carcinoma de ovario. En todas las pacientes se realizó cirugía del intervalo logrando en un 80% volumen residual < 2 cm y en un 54% de las pacientes < 1cm. La sobrevida media de este grupo fue de 41.7 meses, pero queda abierta a especulación cual hubiera sido el resultado en este grupo realizando el tratamiento estándar.

El desafío de predecir los resultados quirúrgicos

El punto más importante a la hora de decidir la aplicación de quimioterapia neoadyuvante en cáncer de ovario avanzado es la selección de criterios consistentes que identifiquen aquellas pacientes quirúrgicamente irresecables. Hasta el momento los parámetros utilizados, clínicos, de laboratorio o imagenológicos no han demostrado suficiente especificidad para ser aplicados.

En 1995, Nelson en un análisis retrospectivo de 51 pacientes con cáncer de ovario avanzado que realizaron cirugía citoreducción primaria correlacionó los hallazgos quirúrgicos con parámetros tomográficos: unión del epiplón al bazo o enfermedad > a 2cm que involucre el mesenterio, la superficie o parénquima hepático, diafragma, vesícula, adenopatía suprarrenal, adenopatía pericárdica o nódulos pulmonares o pleurales. Utilizando estos parámetros el valor predicitivo positivo para una cirugía de citoreducción subóptima fue del 66.7% cuando alguno de los hallazgos radiográficos estuvo presente. Es decir que por cada tres pacientes seleccionadas para realizar quimioterapia neoadyuvante acorde a los criterios nombrados, habrá uno de ellos que podría beneficiarse logrando una citoreducción optima y mejor sobrevida asociada a este enfoque.

En otro estudio los autores trataron de reproducir en tres diferentes centros y con diferentes cirujanos, el modelo inicial utilizado de criterios tomográficos para predecir una citoreducción subóptima. Este estudio reveló una pobre correlación entre los diferentes centros aun cuando en el modelo original se había mostrado una alta especificidad.

Los datos que existen actualmente demuestran que el principal problema es predecir que pacientes podrán ser sometidas a una citoreducción óptima. Hasta que estos criterios sean definidos y aplicables la mejor opción para la paciente es que un equipo de médicos ginecólogos oncólogos decida acerca del valor del esfuerzo quirúrgico inicial en pacientes con cáncer de ovario avanzado.

Conclusión

Aunque la literatura actual sobre quimioterapia neoadyuvante y cirugía del intervalo en lugar de la cirugía inicial para el cáncer de ovario avanzado es heterogénea y consiste en general en estudios retrospectivos, surgen algunas conclusiones de los datos expuestos. Primero, la cirugía del intervalo luego de un intento de cirugía inicial de citoreducción subóptima, no tendría impacto en la sobrevida de las pacientes con cáncer de ovario avanzado. Segundo, el intento de realizar una cirugía de citoreducción primaria máxima permanece como el estándar de conducta en pacientes con cáncer de ovario avanzado, basado en la asociación entre volumen residual optimo y aumento en la sobrevida. La quimioterapia neoadyuvante representa una alternativa viable como estrategia de manejo en un número limitado de pacientes que sean consideradas óptimamente irresecable por un cirujano con experiencia en cáncer de ovario. Los datos actuales sugieren que la sobrevida luego de la quimioterapia neoadyuvante es inferior a la cirugía de citoreducción primaria.

Actualmente, el EORTC conduce un estudio prospectivo randomizado comparando quimioterapia neoadyuvante vs citoreducción primaria en cáncer de ovario avanzado. Se necesitan investigaciones adicionales que caractericen una apropiada proporción de pacientes en las cuales el intento de una citoreducción primaria sea diferido a favor de quimioterapia inicial. En los centros con experiencia en cirugía de cáncer de ovario avanzado este número es relativamente bajo, menos que un 10-20%. Seria importante entonces que las pacientes con cáncer de ovario avanzado sean referidas a centros con la experiencia necesaria para definir y realizar el tratamiento mas apropiado.



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