Aunque la mayoría de las mujeres con cáncer de endometrio tienen un pronóstico favorable, debido a que la presencia de síntomas tempranos favorece su diagnóstico precoz, alrededor del 15% tienen características de enfermedad de alto riesgo y un mayor riesgo de recurrencia.

Habitualmente se clasifica al cáncer de endometrio en dos subtipos:

• Tipo 1: es más común (70 a 80%); consiste en tumores endometrioides, de bajo grado, con receptores hormonales positivos, moderadamente o bien diferenciados. En la fisiopatología de estos tumores la exposición a altas concentraciones de estrógenos ocupa un rol importante (obesidad, diabetes, menarca precoz, nuliparidad, menopausia tardía). Las pacientes que presentan tumores de tipo 1 tienden a tener una enfermedad localizada confinada al útero y un pronóstico favorable.
• Tipo 2: (20-30%) de histología no endometrioide, de alto grado, pobremente diferenciados y receptores hormonales negativos. Suele afectar a pacientes no obesas. Si bien comprenden a un porcentaje menor en cuanto a incidencia, representan alrededor el 40% de las muertes por la enfermedad.

Factores de alto riesgo de recurrencia:

• subtipo histológico (seroso papilar, células claras, carcinosarcomas)
• invasión miometrial >50%
• grado histológico 3
• presencia de invasión linfovascular (LVSI)
• afectación ganglionar.

Se define a la hiperplasia endometrial como un proceso complejo, de proliferación exagerada, que afecta tanto a las células epiteliales como a las del estroma endometrial. Es producto de la estimulación estrogénica prolongada (hiperestrogenismo absoluto o relativo), no contrarrestada por la progesterona.

Actualmente se clasifican en hiperplasias sin atipia e hiperplasia atípica/ neoplasia intraepitelial endometrial (OMS2020). Se desaconsejan la nomenclatura basada en los cambios arquitecturales tales como simple, compleja, glanduloquística.

Las hiperplasias sin atipia son proliferaciones policlonales que comprometen glándulas y estroma endometrial y son la respuesta a la estimulación estrogénica prolongada. La morfología es variable y depende de la dosis y tiempo de exposición por lo que el cuadro puede variar de acuerdo a la historia de la paciente.

La hiperplasia atípica o neoplasia endometrial intraepitelial es una lesión premaligna, monoclonal y comparte alteraciones genéticas con el carcinoma endometriode tales como inestabilidad micro satelital, inactivación de PAX2 y pTen y mutación de KRAS y CTNNB1 (beta catenina). El diagnóstico se basa fundamentalmente en la existencia de atipia nuclear.

La clasificación del carcinoma endometrial en dos tipos clínico patológicos es útil desde el punto de vista educacional e epidemiológico. El siguiente cuadro ejemplifica las características clínicas y los subtipos histológicos de cada tipo.

Los carcinomas de endometrio se encuentran en el fondo uterino pero algunos pueden ubicarse en el istmo. La macroscopía de estos tumores es de una masa única que ocupa la cavidad endometrial. En general son lesiones exofíticas, blanquecino parduscas, a veces friables que van invadiendo en profundidad el miometrio. En casos avanzados puede verse invasión de la serosa y del cuello uterino.

La evaluación macroscópica de las piezas de carcinoma de endometrio es sumamente importante porque definen no solo el estadio sino el tipo de tratamiento.

Tipo histológico

El grupo de los carcinomas asociados a hiperplasia, adenocarcinoma endometrioide y sus variantes tienen habitualmente buen pronóstico. En cambio, los carcinomas serosos y de células claras asociados a endometrio atrófico tienen en general muy mala evolución.

La actual clasificación molecular del cáncer de endometrio divide a los tumores en 4 grupos:

Grupo 1: Carcinomas endometrioide POLE. ultramutado. Asociados a buen pronóstico.

Grupo 2: Carcinomas endometrioide  con deficiencia de las proteínas reparadoras del ADN. Se asocian a diferenciación mucinosa, TILs prominentes y patrón MELF de infiltración con embolias vasculolinfáticas. Se relacionan con el sindroma de Lynch.  Pronóstico intermedio.

Grupo 3: Carcinomas endometrioide con mutación de P53. . Mal pronóstico.

Grupo 4: Carcinoma endometrioide sin perfil molecular especifico. Se asocian con diferenciación escamosa, ausencia de TILS. Pronóstico intermedio.

Diferenciación del tumor

El grado de diferenciación histológica ha sido aceptado como un indicador sensible de pronóstico. El grado del tumor también se relaciona con profundidad de invasión miometrial, con lesiones G1, la infiltración miometrial está ausente o es superficial, mientras que en los grados 3 suele ser profunda.

Invasión miometrial

La profundidad de invasión miometrial ha sido considerada durante mucho tiempo como de importancia pronóstica. Jones sobre 910 casos, halló sobrevida a 5 años en el del 65% de las pacientes cuando la invasión tumoral dista de la serosa menos de 5mm y en el 97% cuando fue mayor de 10mm.

El compromiso de la serosa uterina eleva el estadio a IIIA.

Como ya se mencionó la profundidad de invasión se correlaciona con el grado del tumor y con el de los ganglios.

Citología peritoneal

La evaluación citológica de los lavados peritoneales tiene también implicancia pronóstica. Es poco frecuente en el estadío I. En los lavados positivos se observó correlación con otros parámetros pronósticos como grado tumoral, profundidad de invasión miometrial, infiltración del istmo o cuello y compromiso ganglionar.

En forma aislada no modifica el estadio FIGO pero se considera un factor de riesgo que requiere quimioterapia.

Invasión vascular y metástasis linfática

El compromiso vascular y ganglionar también tiene valor pronóstico y se correlaciona con estadio, grado del tumor y profundidad de invasión miometrial.

Se deben evaluar de embolias vasculinfaticas y se los divide en focal (menos de 3 vasos comprometidos) y extensivos (más de 3 vasos comprometidos).

La implementación del ganglio centinela y el ultrastaging es una práctica cada vez más aceptada en cáncer de endometrio, que en manos capacitadas separa un grupo de pacientes que requerirían cirugías menos agresivas.

Metástasis anexial

El carcinoma de endometrio con frecuencia da metástasis anexiales. En el estadío I se ha observado enfermedad metastásica oculta en un 7%.

La frecuencia de compromiso anexial metastásico está asociada con mayor riesgo de recurrencia y correlaciona con otras variables como profundidad de invasión y sitio de origen del tumor.

Receptores hormonales

La mayoría de los carcinomas endometrioides conservan la expresión de receptores de estrógeno (RE) y progesterona (PR), representando una manifestación de diferenciación. Se ha reportado que la presencia de RE es un predictor de sobrevida, mientras que PR era un factor pronóstico favorable y de mayor sensibilidad al tratamiento con progestágenos.

Inestabilidad microsatelital (MSI)

Actualmente está cada vez más difundida la determinación de fallas en los mecanismos reparadores del ADN a través de MSI. Esta alteración se relaciona estrechamente con en Síndrome de Lynch donde se encuentra mutada o silenciada hasta en un 75% de los casos.

P53

La mutación o sobreexpresión del P53 en el carcinoma endometrial se ha visto asociada a factores de mal pronóstico, alto grado de FIGO, tipos agresivos por ej. seroso y aumento de la profundidad de invasión. Los resultados de estudios multivariados avalan su utilidad como factor pronóstico.

Her-2 neu

La amplificación o expresión del HER-2neu ha sido asociada con estadíos avanzados y tipos agresivos por ej. Células claras y aumento de la profundidad de invasión, adquiere actualmente importancia en el eventual tratamiento con trastuzumab.

Pten

Los carcinomas endometroides con Pten mutado se dan en pacientes más jóvenes, bajo grado histológico y pronóstico favorable.

BCL-2 (B-cell lymphoma/leukemia-2 y marcadores de apoptosis)

Su disminución se asocia con factores de mal pronóstico y en estudios multivariados su pérdida se asoció a probabilidad de metástasis ganglionares y recurrencia tumoral.

Angiogénesis

La vascularización tumoral ha sido asociada con alto grado, poca diferenciación e invasión linfática. Las altas cuentas de densidad microvascular han sido un predictor estadísticamente significativo de disminución de la sobrevida, independiente de otros factores de riesgo comunes.

Macrosocopía

• Tamaño del útero
• Tumor: tamaño, ubicación, invasión de miometrio (mitad interna o externa), invasión de cuernos, itsmo y cuello uterino, anexos.

Microscopia:

• Tipo histológico
• Grado nuclear, mitótico y de diferenciación: el grado de diferenciación histológica debe modificarse en un grado cuando la atipia nuclear es mayor.
• Presencia de embolias vásculo-linfáticas
• Patrón de infiltración
• Invasión miometrial, y de compromiso microscópico de anexos, itsmo, cuello uterino
• Ganglios linfáticos
• Lavado peritoneal

• Eventuales estudios moleculares.