Aunque la mayoría de las mujeres con cáncer de endometrio tienen un pronóstico favorable, debido a que la presencia de síntomas tempranos favorece su diagnóstico precoz, alrededor del 15% tienen características de enfermedad de alto riesgo y un mayor riesgo de recurrencia.

Habitualmente se clasifica al cáncer de endometrio en dos subtipos:

• Tipo 1: es más común (70 a 80%); consiste en tumores endometrioides, de bajo grado, con receptores hormonales positivos, moderadamente o bien diferenciados. En la fisiopatología de estos tumores la exposición a altas concentraciones de estrógenos ocupa un rol importante (obesidad, diabetes, menarca precoz, nuliparidad, menopausia tardía). Las pacientes que presentan tumores de tipo 1 tienden a tener una enfermedad localizada confinada al útero y un pronóstico favorable.
• Tipo 2: (20-30%) de histología no endometrioide, de alto grado, pobremente diferenciados y receptores hormonales negativos. Suele afectar a pacientes no obesas. Si bien comprenden a un porcentaje menor en cuanto a incidencia, representan alrededor el 40% de las muertes por la enfermedad.

Factores de alto riesgo de recurrencia:

• subtipo histológico (seroso papilar, células claras, carcinosarcomas)
• invasión miometrial >50%
• grado histológico 3
• presencia de invasión linfovascular (LVSI)
• afectación ganglionar.

Diversos grupos de investigación han definido perfiles inmunohistoquímicos y / o de mutación para ayudar a distinguir entre subtipos de cáncer de endometrio con distintos valores pronósticos.

El análisis molecular del carcinoma de endometrio ha identificado cuatro subgrupos moleculares clínicamente significativos:

Esquema de los sistemas de clasificación molecular de ​Leiden/TransPORTEC ​y ProMisE/Vancouver​, incluidas las pruebas realizadas, los subgrupos moleculares identificados y según qué criterios los casos se consideran no clasificables.

La presencia de sangrado uterino anormal (SUA) es el principal signo de sospecha. El algoritmo diagnóstico inicial incluye la realización de un examen ginecológico con toma de muestra para citología cervical, y una ecografía ginecológica. Sin embargo, la​ obtención de material para estudio anatomo-patológico es lo que determinará el diagnóstico. La​ elección del método para hacerlo dependerá de las condiciones de la paciente y de los insumos disponibles.

1. Biopsia bajo visión histeroscópica.
2. Pipelle en consultorio.
3. Legrado biópsico.

El estudio anatomo-patológico deberá informarnos: tipo histológico y grado histológico lo que nos permitirá definir la estrategia de abordaje.

En caso de confirmar la presencia de un carcinoma de alto riesgo (endometroide grado histológico 3 o seroso papilar/células claras/carcinosarcoma), se recomienda solicitar una TAC de tórax, abdomen y pelvis con doble contraste como único estudio de imágenes a fin de descartar enfermedad a distancia. En caso de ser una paciente alérgica al yodo, se propone TAC de tórax sin contraste + RMI de abdomen y pelvis con gadolinio.

Estándar y opcionales.

El tratamiento primario, al igual que en los cánceres de endometrio de bajo riesgo, es quirúrgico. En estos casos se debe realizar una anexohisterectomía extrafacial y el estudio ganglionar es obligatorio.

El tratamiento conservador de la fertilidad en este subgrupo de pacientes está contraindicado.

La técnica de ganglio centinela es controversial en pacientes de alto riesgo (GH3, serosos, células claras, carcinosarcoma), si bien evidencia reciente sugiere que podría utilizarse como alternativa a la linfadenectomía completa. La elección de utilizar esta técnica dependerá de la experiencia del cirujano y de la disponibilidad del centro. En caso de hacerlo, es fundamental el cumplimiento riguroso de su algoritmo y, en el caso de no identificarse el ganglio centinela en alguna de las hemipelvis, se debe realizar la linfadenectomía completa de la misma.

En presencia de histologías de pronósticos desfavorables (seroso, cel claras, carcinosarcoma) la cirugía debe completarse con omentectomía y la citorreducción de toda enfermedad macroscópica

(debulking).

La indicación de adyuvancia dependerá de la presencia/ausencia de factores de riesgo (​ ver Indicaciones de adyuvancia).

Pacientes no aptas para cirugía:

• Quimioterapia: Reevaluar para cirugía y/o radioterapia
• Quimio radioterapia concurrente +/- braquiterapia ​ ​ Reevaluar para cirugía

Información prioritaria o mínima en el diagnóstico previo a la intervención, en el quirófano (biopsia por congelación) y mínimos requerimientos de un informe anatomopatológico final y estudios adicionales posibles​

Frente a la presencia de un carcinoma de alto riesgo el estudio por congelación de la pieza no tiene relevancia dado que la conducta intraoperatoria no se verá modificada. El único valor de la congelación es aplicable al ganglio centinela y radica en la confirmación de la presencia de tejido linfático en la muestra resecada.

El informe diferido anatomo-patológico será fundamental para definir la adyuvancia y deberá incluir los siguientes descriptores:

• Grado histológico
• Presencia de Invasión Linfática y Vascular (ILV).
• Profundidad de Invasión miometrial
• Estado ganglionar (de estar afectados, clasificar según el tamaño: ITC - micrometástasis - micrometástasis).
• En caso de ser posible, inmunohistoquímica (receptores hormonales, perfil molecular).

Tipo, esquema dosis y tiempo de duración y secuencia alternativa.​

Dada la heterogeneidad clínica de esta enfermedad no existe un enfoque uniforme para el tratamiento de las mujeres con cáncer de endometrio de alto riesgo. Esta heterogeneidad hace que la indicación de terapia adyuvante en cada subtipo sea controversial.

(*) =​ tratamiento de elección ​ QMT = quimioterapia EBRT= radioterapia externa​

En aquellos pacientes en quienes está indicado el tratamiento combinado, los enfoques de administración aceptables para el tratamiento radiante incluyen:

• administrar radioterapia después de completar seis ciclos de quimioterapia.
• terapia "sandwich" (iniciar con 3 ciclos de quimioterapia, a continuación, radioterapia, finalizar con 3 ciclos de quimioterapia)
• realizar la radioterapia de modo concurrente con la quimioterapia.

Esquemas:

• Quimio radioterapia concurrente basada en Platino
• Carboplatino/paclitaxel

Terapia hormonal (en aquellos casos de presentar receptores hormonales positivos)​

*En pacientes con enfermedad recurrente/metastásica refractaria al tratamiento hormonal progestacional estándar, el uso de tamoxifeno tiene un 20% de respuesta (se debe considerar el mayor riesgo de trombosis).

• Examen físico (tacto vaginal bimanual, evaluación de cúpula con espéculo)
• Interrogatorio exhaustivo
• No realizar citología ni imágenes en ausencia de síntomas

Cada tres a seis meses durante dos años, luego cada seis meses o anualmente.

Recomendamos realizar TAC de tórax, abdomen y pelvis finalizado el tratamiento. Si se tiene acceso a realizar PET CT es el método de elección de seguimiento.

Tratamiento.

El sitio de recurrencia más frecuente del ca endometrio tipo endometroide es la cúpula vaginal. Sin embargo en los subtipos de alto riesgo las recurrencias a distancia o en sitios poco habituales son más frecuentes

Recurrencia limitada a vagina

• Sin tratamiento radiante previo: EBRT +/- Braquiterapia
• Con tratamiento radiante previo

Exenteración

No apta para cirugía: evaluar re-irradiación/hormonoterapia

No apta para cirugía ni re-irradiación: tratamiento sistémico/hormonal

Recurrencia loco-regional

• Sin tratamiento radiante previo: EBRT +/-QMT
• Con tratamiento radiante previo Exenteración

No apta para cirugía: evaluar re-irradiación/hormonoterapia

No apta para cirugía ni re-irradiación: tratamiento sistémico/hormonal

Metástasis aislada

• Pasible de resección quirúrgica: considerar resección +/- EBRT + QMT
• QMT

Metastásico:​

• QMT
• Terapia hormonal como primera línea o luego de primera línea

En qué casos se debe enviar asesoramiento genético, estudios a realizar, asesoramiento con el informe personal y familiar

Todas las mujeres diagnosticadas con cáncer de endometrio de alto riesgo, especialmente aquellas menores de 60 años, deberían realizar una consulta con asesoría genética ya sea para un cribado clínico y/o molecular.

Se recomienda testear MMR/MSI.

En los casos de MMR normal/MSI-estable o aquellos que no han sido examinados pero que tienen un fuerte historial familiar de cáncer de endometrio y/o cáncer colorrectal, se recomienda ampliar los estudios.

1. National Comprehensive Cancer Network. Uterine Neoplasms NCCN Evidence Blocks. Version 2.2020-August 14,2020.
2. Colombo, N. et​ ​ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology ​ ​27, 16–41 (2016).​
3. Bokhman, J. V. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. ​ Oncol. ​15,​ 10–17 (1983).
4. Gal, D., Recio, F. O., Zamurovic, D. & Leon Tancer, M. Lymphvascular space involvement—A prognostic indicator in endometrial adenocarcinoma. Gynecologic​ Oncology ​42, 142–145 (1991). 36​
5. Alcázar, J. L. et​ ​Transvaginal ultrasound versus magnetic resonance imaging for preoperative assessment of myometrial infiltration in patients with endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis. J. Gynecol. Oncol. ​ ​28, e86 (2017).​
6. Alcázar, J. L. et​ ​Transvaginal ultrasound for preoperative assessment of myometrial invasion in patients with endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology ​46, 405–413 (2015).​
7. Kolhe, S. Management of abnormal uterine bleeding – focus on ambulatory hysteroscopy. International Journal of Women’s Health ​ ​10, 127–136 (2018).​
8. SGO Clinical Practice Endometrial Cancer Working Group et​ ​Endometrial cancer: a review and current management strategies: part I. Gynecol.​ Oncol. ​134,​ 385–392 (2014).
9. Bogani, G. et​ ​Clinical Utility of Preoperative Computed Tomography in Patients With Endometrial Cancer. Int. J. Gynecol. Cancer ​ ​27, 1685–1693 (2017).​
10. Rossi, E. C. et​ ​A comparison of sentinel lymph node biopsy to lymphadenectomy for endometrial cancer staging (FIRES trial): a multicentre, prospective, cohort study. The​ Lancet Oncology ​18, 384–392 (2017).​
11. Abu-Rustum, N. R. et​ ​The incidence of symptomatic lower-extremity lymphedema following treatment of uterine corpus malignancies: A 12-year experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Gynecologic Oncology ​ ​103, 714–718 (2006).​
12. Cardosi, R. J., Cox, C. S. & Hoffman, M. S. Postoperative Neuropathies After Major Pelvic Surgery. Obstetrics & Gynecology ​ ​100, 240–244 (2002).​
13. Janda, M. et​ ​Effect of Total Laparoscopic Hysterectomy vs Total Abdominal Hysterectomy on Disease-Free Survival Among Women With Stage I Endometrial Cancer. JAMA ​ ​317, 1224 (2017).​
14. Walker, J. L. et​ ​Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2. J.​ Clin. Oncol. ​27,​ 5331–5336 (2009).
15. Mariani, A. et​ ​Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: A paradigm shift in surgical staging. Gynecologic Oncology ​ ​109, 11–18 (2008).​
16. Kumar, S. et​ ​A prospective assessment of the reliability of frozen section to direct intraoperative decision making in endometrial cancer. Gynecol.​ Oncol. ​127,​ 525–531 (2012).
17. Euscher, E. et​ ​Ultrastaging of Sentinel Lymph Nodes in Endometrial Carcinoma According to Use of 2 Different Methods. Int. J. Gynecol. Pathol. ​ ​37, 242–251 (2018).​
18. Todo, Y. et​ ​Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis. Lancet ​ ​375, 1165–1172 (2010).​
19. Colombo, N. et​ ​Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. ​ ​24, vi33–vi38 (2013).​
20. ASTEC/EN.5 Study Group et​ ​Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-analysis. Lancet ​ ​373, 137–146 (2009).​
21. Keys, H. M. et​ ​A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic Oncology ​ ​92, 744–751 (2004).​
22. Nout, R. A. et​ ​Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet ​ ​375, 816–823 (2010).​
23. Johnson, N., Bryant, A., Miles, T., Hogberg, T. & Cornes, P. Adjuvant chemotherapy for 39 endometrial cancer after hysterectomy. Cochrane​ Database Syst. Rev. ​CD003175 (2011).
24. Plaxe, S. F1000Prime recommendation of Phase III Trial: Adjuvant Pelvic Radiation Therapy Versus Vaginal Brachytherapy Plus Paclitaxel/Carboplatin in High-Intermediate and High-Risk Early Stage Endometrial Cancer. F1000​ - Post-publication peer review of the biomedical literature ​(2019). doi:10.3410/f.735572986.793560785
25. Wright, J. D. et​ ​Optimizing the management of stage II endometrial cancer: the role of radical hysterectomy and radiation. Am. J. Obstet. Gynecol. ​ ​200, 419.e1–7 (2009).​
26. Network, T. C. G. A. R. & The Cancer Genome Atlas Research Network. Erratum: Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature​ ​500,​ 242–242 (2013).
27. McConechy, M. K. et​ ​Use of mutation profiles to refine the classification of endometrial carcinomas. J. Pathol. ​ ​228, 20–30 (2012).​
28. Creutzberg CL, van Putten WL, Wárlám-Rodenhuis CC, et al. Outcome of high-risk stage IC, grade 3, compared with stage I endometrial carcinoma patients: the Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma Trial. J Clin Oncol 2004; 22:1234.
29. Liang LW, Perez AR, Cangemi NA, et al. An Assessment of Prognostic Factors, Adjuvant Treatment, and Outcomes of Stage IA Polyp-Limited Versus Endometrium-Limited Type II Endometrial Carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2016; 26:497.
30. McMeekin DS, Filiaci VL, Aghajanian C, et al. Randomized phase III trial of pelvic radiation therapy (PXRT) versus vaginal cuff brachytherapy followed by paclitaxel/ carboplatin chemotherapy (VCB/C) in patients with high risk (HR), early stage endometrial cancer (EC): a Gynecologic Oncology Group trial. Gynecol Oncol 2014; 134S:438.
31. Randall M, Filiaci V, McMeekin D, et al. A Phase III Trial of Pelvic Radiation Therapy versus Vaginal Cuff Brachytherapy followed by Paclitaxel/Carboplatin Chemotherapy in Patients with High-risk, Early Stage Endometrial Cancer: A Gynecology Oncology Group Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 99S: ASTRO #LBA-1.
32. Randall ME, Filiaci V, McMeekin DS, et al. Phase III Trial: Adjuvant Pelvic Radiation Therapy Versus Vaginal Brachytherapy Plus Paclitaxel/Carboplatin in High-Intermediate and High-Risk Early Stage Endometrial Cancer. J Clin Oncol 2019; 37:1810.
33. de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): final results of an international, open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19:295.
34. Bernardini MQ, Gien LT, Lau S, et Treatment related outcomes in high-risk endometrial carcinoma: Canadian high risk endometrial cancer consortium (CHREC). Gynecol Oncol 2016; 141:148.
35. de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L, et Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): patterns of recurrence and post-hoc survival analysis of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20:1273.
36. de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L, et Toxicity and quality of life after adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17:1114.
37. Matei D, Filiaci V, Randall ME, et Adjuvant Chemotherapy plus Radiation for Locally Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med 2019; 380:2317.
38. Jhingran, A., Burke, T. W. & Eifel, P. J. Definitive radiotherapy for patients with isolated vaginal recurrence of endometrial carcinoma after hysterectomy. International​ Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics ​56, 1366–1372 (2003).​
39. Fleming, G. F. Systemic chemotherapy for uterine carcinoma: metastatic and adjuvant. Clin. Oncol. ​25, 2983–2990 (2007).​
40. Lancaster JM, Powell CB, Kauff ND, et al. Society of Gynecologic Oncologists Education Committee statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol 2007;107:159-162
41. Meyer LA, Broaddus RR, Lu KH. Endometrial cancer and Lynch syndrome: clinical and pathologic considerations. Cancer Control 2009;16:14-22
42. Bonnet D, Selves J, Toulas C, et al. Simplified identification of Lynch syndrome: a prospective, multicenter study. Dig Liver Dis 2012;44:515