Cáncer de Vulva Inicial

El cáncer de la vulva es un tumor infrecuente. Representa del 5 al 8 % de los tumores malignos ginecológicos. Para los Estados Unidos de Norteamérica, se estiman para el corriente año 6.120 nuevos casos y 1.350 muertes por la patología. Es la cuarta neoplasia maligna más común del tracto genital femenino, con predominio en mujeres postmenopáusicas, la incidencia aumenta con la edad. Dada la localización, la lesión se manifiesta de forma precoz, a pesar de lo cual existe un significativo retraso en el diagnóstico.

El 90 % de los carcinomas de la vulva son de células escamosas, localizados en orden de frecuencia en labios mayores, menores, clítoris, perineo, glándulas vestibulares y de Bartholin. Las lesiones multicéntricas y/o multifocales alcanzan el 5%.

La incidencia de la enfermedad preinvasiva de la vulva casi se ha duplicado en la última década, y esto puede traducirse en un marcado aumento en la incidencia del carcinoma vulvar invasivo en el futuro. Dado que el cáncer de vulva es poco frecuente, no es monitoreado por la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Las lesiones malignas de vulva se dividen en:

1. VPH relacionado, asociación frecuente en mujeres jóvenes y evidenciada en el 70-80% de las formas intraepiteliales y en el 10-50% de las formas invasoras. Siendo el VPH tipo 16 el más frecuente.
2. VPH no relacionado con la enfermedad, vinculada a lesiones inflamatorias crónicas de la vulva (distrofias, liquen escleroso, etc.). Esta variedad suele presentarse en las mujeres adultas mayores, debiendo realizar vigilancia activa postratamiento, dado que pueden recurrir.

La inmunohistoquímica con P16, sería definitoria para establecer la relación o no con el VPH.

• Infección por HPV (condilomatosis del tracto genital inferior o VIN).
• Cáncer genital previo o concomitante.
• Inmunosupresión.

Son muy variados. Puede manifestarse por úlcera o tumor.

En la enfermedad avanzada, además, puede presentarse con adenomegalias. Existe en estas pacientes una larga historia de prurito vulvar, probablemente asociado a distrofia. El sangrado, dolor y/o secreción suelen ser síntomas ocasionales. No hay un test de detección poblacional (screening) para este cáncer. Deberíamos realizar un meticuloso control y advertir a todas las pacientes con antecedente de VIN, cáncer de vagina, cuello uterino, ano, orofaringe, laringe y liquen escleroso.

El diagnóstico debe confirmarse mediante la BIOPSIA, la que debe incluir tejido sano circundante (piel y estroma) para referencia del patólogo. En las lesiones multifocales, cada una de ellas debe ser biopsiada y rotulada topográficamente, no sólo para el envio de las muestras, sino para nuestra ficha o historia clínica.

Si la lesión tiene un diámetro igual o menor de 2 cm, y la profundidad de la invasión estromal de hasta 1 mm, deberíamos realizar la extirpación completa de la lesión con márgenes de tejido sano de al menos 5 mm en todo su perímetro para un correcto estudio anatomopatológico. La profundidad de invasión estromal se define como la distancia desde la unión epitelio-estromal de la papila dérmica adyacente al tumor hasta el punto más profundo de la invasión.

Consisten en evaluación ginecológica completa, por la posibilidad de que esté asociado con lesiones escamosas intraepiteliales o invasoras de cuello uterino, vagina, etc. y evaluación total del riesgo quirúrgico (incluye Rx o TAC de tórax).

Desde 1988, la estadificación es quirúrgica. Estadificación FIGO 2015:

• Estadio 0: Carcinoma in situ
• Estadio I: Tumor confinado a la vulva
  • IA: Tumor hasta 2 cm (vulva / periné) y con invasión estromal hasta 1 mm G (-)
  • IB: Tumor > 2 cm (vulva o periné) o con invasión estromal > 1 mm G (-)
• Estadio II: Tumor de cualquier tamaño con extensión a estructuras perineales adyacentes (1/3 inferior de uretra, vagina o ano) G (-)
• Estadio III: Tumor de cualquier tamaño con o sin extensión a estructuras perineales adyacentes (1/3 inferior de uretra, vagina o ano) G (+)
  • III A: 1 G (+) =/> 5 mm o 1-2 G (+) < 5 mm
  • III B: 2 o más G (+) =/> 5 mm o 3 o más G (+) < 5 mm
  • III C: G (+) con compromiso extracapsular
• Estadio IV: Tumor invade otras regiones (2/3 superior de uretra, vagina o estructuras distantes)
  • IV A: Uretra sup, mucosa vaginal - vesical - rectal o hueso pélvico - G. Ing. fijos o ulcerados
  • IV B: Cualquier metástasis a distancia incluyendo ganglios pelvianos

En el sistema pTNM de la 8^th Edition AJCC (American Joint Committee on Cancer), las definiciones de las categorías se corresponden con los estadios aceptados por FIGO y ambos sistemas se incluyen para fines de comparación.

El carcinoma escamoso representa aproximadamente el 90 % de todos los casos. Los melanomas, adenocarcinomas, basaliomas, carcinomas verrugosos, sarcomas y linfomas ocurren en el porcentaje restante.

En las mujeres jóvenes, es habitual observar en forma adyacente al cáncer, focos o áreas de Neoplasia Intraepitelial Vulvar (VIN-HPV relacionado), mientras que en las pacientes mayores, la asociación del cáncer se suele presentar con el liquen escleroso.

El melanoma de la vulva, es el segundo en frecuencia, luego del carcinoma de células escamosas. Se dividen en: 1) Melanoma cutáneo, pudiendo presentarse los siguientes subtipos: a: Nodular, el más frecuente, b: Extensivo superficial o c: Acrolentiginos y 2) Melanoma de Mucosas.

Suelen ser asimétricos, de bordes irregulares, pigmentados, sobreelevados, de diferentes diámetros y evolución.

El diagnóstico de melanoma se realiza mediante una biopsia que llegue el tejido celular subcutáneo. Debido a que el espesor o profundidad de invasión de la lesión, no sólo orienta a la conducta terapéutica, sino que además determina el pronóstico.

La enfermedad de Paget de la vulva es una entidad poco frecuente, predomina en la mujer caucásica posmenopáusica. Es una lesión eritematosa escamosa que simula eczema o candidiasis. Sólo el 25 % de los casos de Paget vulvar se asocian a carcinoma subyacente.

• VIN (o) carcinoma in situ
  • Lesiones laterales: Escisión local superficial con márgenes de tejido sano perimetral de 0,5 a 1 cm.
  • Lesiones en labios menores y clítoris: Escisión local o tratamientos destructivo local (Laser - Crioterapia - LEEP - Electrofulguración, etc.)
    
    En las zonas pilosas, la escisión debe ser más profunda, dado que usualmente las lesiones comprometen la unidad pilosebácea.
    
    
• Cáncer Invasor
  • No hay una cirugía estándar, y debe ponerse énfasis en la estrategia más conservadora que cure la enfermedad. Debe considerarse:

** El tratamiento de la lesión primaria vulvar.

** El manejo de los ganglios linfáticos.

Estadios I y II

IA: Escisión local radical y si esta lesión está inmersa en una zona de VIN o liquen escleroso, debe efectuarse una escisión que la contenga con un margen macroscópicamente sano perimetral de al menos 1 cm. La linfadenectomia no es necesaria. Con factores de riesgo desfavorables, cómo invasión vascular o neural, debe considerarse una resección lo más amplia posible.

IB-II:

• Lesión lateral (se considera lateral cuando está a 2 cm o más de la línea media): Escisión local radical, hemivulvectomía radical y hasta una vulvectomía radical; la resección vulvar debe tener un margen de tejido macroscópicamente sano perilesional de 1,5 cm y en profundidad llegar al plano músculo-aponeurótico, incluyendo el estudio linfático regional ipsilateral. Por definición, la región inguinal es clínicamente negativa (semiología e imagenología: TAC/RMN/PET-TC), por tal motivo se sugiere realizar el estudio del ganglio centinela (GC) con el método combinado (radioisótopo + colorante vital: Azul patente o verde de indocianina-ICG) y estudio anatomopatológico intraoperatorio (biopsia por congelación) previo a la cirugía de la vulva. Si el GC es positivo, ya sea por una micro o macrometástasis, debe completarse la linfadenectomía de la región ipsilateral, pudiendo considerarse la extirpación del GC contralateral.
• Lesión central y de las glándulas de Bartholin: Vulvectomía radical o hemivulvectomía radical (anterior o posterior). Por definición, la región inguinal es clínicamente negativa (semiología e imagenología: TAC/RMN/PET-TC), por tal motivo se sugiere realizar el estudio de los ganglios centinelas (GC) con el método combinado (radioisótopo + colorante vital: Azul patente o verde de indocianina-ICG) y estudio anatomopatológico intraoperatorio (biopsia por congelación) previo a la cirugía de la vulva. Si el GC es positivo, ya sea por una micro o macrometástasis, debe completarse la linfadenectomía de la región ipsilateral correspondiente.

Estadios avanzados

Estadio III. Tratamiento adyuvante.

Este estadio puede incluir tumores de cualquier tamaño pasibles de exéresis, hemivulvectomia o vulvectomía radical, pacientes a quienes se les ha realizado la técnica de ganglio centinela y/o linfadenectomía con ganglios que resultan metastásicos, es necesario evaluar un tratamiento adyuvante.

Las consideraciones a tener en cuenta en este estadío son: la cantidad total de ganglios extirpados, ya que algunos autores la vinculan con mejor sobrevida (Courtney-Brooks, 2010) y la definición de factores ganglionares de mal pronóstico evolutivo tales como número de ganglios metastásicos, tamaño intraganglionar de la metástasis y el compromiso extraganglionar, cuya combinación escalona tres categorías. En todos estos casos es necesario irradiar ambas regiones inguinales.

Sin embargo, como se ha comprobado en diferentes estudios, la presencia de una sola metástasis ganglionar intracapsular no influye negativamente en las cifras de sobrevida, que son similares a las de pacientes con ganglios negativos. Tampoco son modificadas con el agregado de radioterapia, por lo que constituiría una excepción a la indicación sistemática de tratamiento radiante complementario.

Un 20 a 30% de las pacientes con ganglios inguinales positivos tienen compromiso ganglionar pelviano, aunque no hay referencias consistentes de metástasis pelvianas en casos con ganglios inguinales negativos. Por lo tanto, la irradiación inguinal bilateral complementaria debe incluir siempre un campo pelviano.

En síntesis, el status nodal es un importante determinante de adyuvancia.

• El compromiso metastásico evidente en la evaluación del ganglio centinela o en la linfadenectomía es indicación de tratamiento adyuvante.
• Con un solo ganglio comprometido sin invasión extracapsular no es necesario un tratamiento radiante complementario. Estas pacientes presentan una sobrevida igual a aquellas sin metástasis ganglionares.
• Con dos o más ganglios metastásicos o 1 con invasión extracapsular se indica radioterapia externa en regiones inguinales y pelvis con una dosis total de 50 Gy y un fraccionamiento diario de 180 Cgy..
• La terapia adyuvante cuando hay compromiso del ganglio centinela incluye RT con o sin quimioterapia concurrente; habiendo completado previamente la linfadenectomía. Si la linfadenectomía es positiva se debe realizar radioterapia con rayos externos (EBRT) con o sin quimioterapia. La quimioradiación es fuertemente recomendada en pacientes con ≥ 2 o más ganglios positivos en la linfadenectomía.
• A nivel vulvar al momento de decidir la adyuvancia tener en cuenta los factores de riesgo: invasión vasculo-linfática, márgenes positivos o próximos, tamaño tumoral, profundidad de invasión y/o patrón de invasión difuso.

La observación es una posibilidad cuando los factores de riesgo adicionales no están presentes. Si los márgenes son positivos, la re-exéresis debe considerarse. En los pacientes con persistencia de márgenes positivos luego de la re-escisión o no candidatos a la misma, tiene indicación de EBRT.

1. Tratamiento primario

Se refiere a los tumores que por infiltración de estructuras vecinas (uretra, vagina y/o ano) donde históricamente las cirugías radicales, incluso la exenteración pelviana, eran la única posibilidad de tratamiento. Este concepto se ha modificado en el tiempo.

En base a la experiencia de tumores de cérvix y de ano, la quimioterapia asociada como radiosensibilizante es indicada junto a la RT en estas pacientes.

Quimioradiación: si bien la evidencia en el cáncer vulvar es limitada, los datos obtenidos de pequeñas cohortes de pacientes mostraron altas tasas de respuesta a la quimioradiación en este grupo, con posibilidad de resección de la enfermedad residual ante respuesta parcial e incluso respuesta completa en cierto número de casos. Algunos estudios han demostrado respuesta completa tumoral >60%. Esta estrategia en sobrevida global (SG) es superior a la RT aislada.

El estudio GOG 101 demostró la necesidad de cirugías menos radicales en pacientes con tumores T3 y evitó la exenteración en tumores T4 con la asociación quimioterapia-radioterapia. Solo el 3% tuvo enfermedad residual irresecable. La preservación de la continencia urinaria y/o gastrointestinal fue posible en el 96% de los pacientes. En otros estudios posteriores, las tasas de respuesta patológica han alcanzado el 78%.

La combinación más utilizada para radiosensibilización es Cisplatino/5-FU, pero también se incluye 5-FU/Mitomicina C adaptado del esquema de Nigro para carcinoma de ano o bien un agente simple. Este tratamiento se indica a todas las pacientes con tumores localmente avanzados o reci­divados mayores de 5 cm o de cualquier tamaño que por su localización no permita obtener margen de tejido sano sin comprometer órganos vecinos en la resección quirúrgica (cirugía exen­terativa).

2. Esquema de Nigro:

Mitomycin C: 12 mg/m2 (IV) el día 1º y 29º + 5-Fluoruracilo: 1.000 mg (IV) infusión continua días 1º al 4º y 29º - 32º. Simultáneamente con el 1er. ciclo se inicia terapia radiante: 50 Gy con un fraccionamiento diario de 180 cGy. En algunos casos de persistencia tumoral se puede agregar una dosis de 20 a 25 Gy, también existen modificaciones de este esquema.

Evaluación de respuesta: Las pacientes con respuesta clínica completa son sometidas a múltiples biopsias. Si las biopsias son negativas permanecen en control sin ningún tipo de cirugía. Con persistencia macroscópica o enfermedad microscópica, se efectúa una cirugía radical localizada y siempre con preservación de órganos vecinos. En pacientes sin respuesta se evalúa la cirugía exenterativa.

3. Tratamiento del Cáncer de vulva metastásico

Esta categoría se aplica a tumores que presentan:

• Compromiso local con invasión de uretra superior, mucosa vesical, vagina (tercio medio y superior), mucosa rectal y/o fijación al plano óseo pelviano, y/o compromiso regional con ganglios fijos o ulcerados, (Estadio IVA).

• Extensión a distancia incluyendo ganglios pelvianos (Estadio IVB).

Se trata en general de tumores muy voluminosos que involucran estructuras adyacentes (uretra, vagina , ano) y que obligarían a efectuar una exenteración anterior o posterior para lograr márgenes oncológicos. Como alternativa a dicho procedimiento mutilante se indica en algunas Instituciones un esquema de tratamiento quimiorradiante concurrente (Esquema de Nigro), como pauta terapéutica. Previamente deberá determinarse el estado ganglionar por su valor pronóstico: con ganglios palpables mediante estudio por punción, con ganglios no palpables debería realizarse técnica del ganglio centinela o un vaciamiento bilateral diagnóstico.

En caso de compromiso inguinal con ganglios ulcerados, al tratamiento del tumor vulvar según sus características, es aconsejable realizar una linfadenectomía de toilette previa a la Radioterapia inguinal y pelviana.

Los datos sobre los tratamientos sistémicos son muy limitados. Las opciones para las metástasis extrapelvianas incluyen radioterapia externa pelviana para el control locorregional y sintomático y/o quimioterapia. Los cuidados paliativos en esta etapa también son una opción. Los agentes recomendados para la enfermedad metastásica/recurrente incluye cisplatino/paclitaxel, carboplatino/paclitaxel, cisplatino/vinorelbine (categoría2B), estos mismos agentes pueden utilizarse como monoterapia.

El mayor riesgo de recurrencia ocurre dentro de los 5 años desde el diagnostico. La actualización de la historia clínica, la citología cervico/vaginal y el examen físico ginecológico está recomendado cada 3 a 6 meses por 2 años, cada 6 a 12 meses por otros 3 a 5 años y desde allí anualmente. Pacientes con factores de alto riesgo deben ser evaluadas cada 3 meses los primeros 2 años, comparados con los de bajo riesgo. Tener en cuenta que la disfunción sexual y las secuelas anatómicas son frecuentes.

El 37% de los casos de los carcinomas escamosos de vulva desarrollan recurrencia; 50% a nivel vulvar, 18,7% inguinal, multicéntrica 14,2%, a distancia 7,9% y 5,7% en pelvis. El abordaje de la recurrencia no tiene un estándar claro. El tratamiento dependerá del sitio y extensión de la enfermedad. La recurrencia aislada única puede ser tratada con escisión local y la RT con o sin quimioterapia provee mejoría de la SLE en varios estudios. Si la recurrencia es limitada a la vulva con ganglios clínicamente negativos y la paciente no recibió previamente RT, se recomienda cirugía y tratamiento radiante. La cirugía incluye la linfadenectomía uni o bilateral si no fue realizada previamente. La exenteración pelviana está indicada en casos selectivos de recurrencias centrales. La terapia adicional está supeditada al estado de los márgenes y el compromiso ganglionar. Cuando la resección quirúrgica de la recurrencia no puede llevarse a cabo, la EBRT con o sin braquiterapia y/o quimioterapia concurrente, es una opción válida. El tratamiento de la recurrencia a distancia tiene consideraciones semejantes a la enfermedad metastásica.

Los índices de sobrevida están directamente relacionados con la extensión de la enfermedad en el momento que se realiza el tratamiento. Hacker informa una sobrevida global a los 5 años del 95% en el estadío I y del 90% en el estadío II. Tomando en cuenta el status ganglionar, la sobrevida a los 5 años es del 95% con ganglios negativos y del 57% con más de dos ganglios positivos. Analizando solamente el factor ganglionar la sobrevida a 5 años con ganglios negativos fue del 80% y con un solo ganglio positivo del 74,5%, mientras que con 2 o más ganglios metastásicos la sobrevida no supera el 7%. Comparando entre si los dos primeros valores no encontramos diferencias significativas en términos de sobrevida, por lo cual consideramos que los casos con un solo ganglio comprometido deberían ser excluídos del estadío III.

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