Cáncer de Vulva Avanzado

El cáncer vulvar es predominantemente una patología de la mujer en edad adulta, con una media de edad al momento del diagnóstico de 70 años. El 75% de los tumores vulvares son células escamosas. Los carcinomas de vulva representan el 3-4% de los cánceres ginecológicos.

Existen dos propuestas y caminos independientes en el desarrollo del cáncer vulvar: el primero es relacionado a la infección por HPV (lesiones intraepiteliales vulvares de alto y bajo grado LSIL/HSIL) antes denominado VIN Usual y el segundo con las distrofias vulvares como el liquen escleroso (VIN Diferenciado). Esta terminología fue modificada en el 2015 por la Sociedad Internacional para el Estudio de las Enfermedades Vulvovaginales (ISSV).

En cáncer de vulva avanzado (FIGO estadio III/IV) puede haber extensión del tumor al sistema anorrectar y genitourinario, tumor fijo a la pelvis, con o sin ganglios pélvicos y/o inguinales fijos.

El 30-40% de los carcinomas escamosos de vulva se presentan en estadios avanzados. El tratamiento en estos estadios tumorales debe ser individualizado en cada caso.

Según la American Joint Committe on Cancer (AJCC) y la International Federation of Gynecology and Obstetric (FIGO) el sistema de estadificación en cáncer de vulva es un hibrido entre valoración clínica y quirúrgica. La combinación clínica/quirúrgica/patológica fue introducida en el 2009 y la versión actualizada fue publicada en 2017.

En la estadificación del cáncer vulvar el tamaño tumoral, la profundidad de invasión y la extensión local son determinados por el examen físico y la biopsia vulvar. La valoración ganglionar, principal factor pronóstico en cáncer vulvar, está dada por el examen físico, imagenológico y la linfadenectomía inguinofemoral y/o biopsia de ganglio centinela en estadios iniciales.

Es fundamental en la estadificación:

• Examen pélvico completo con valoración inguinal y compromiso de estructuras vecinas. (vagina/uretra/ano)
• Biopsia vulvar con valoración de profundidad de invasión estromal.
• Colposcopia de vulva/vagina/cervix.
• Tacto rectal con valoración de compromiso local/extensión hacia vagina, vejiga, recto, ano. Examen bajo anestesia si clínicamente es necesario.
• En casos de carcinoma vulvar localmente avanzado valorar necesidad de cistoscopía/colonoscopía.
• Estudios por imágenes de abdomen y pelvis (TC/RMN/PET-TC) teniendo en cuenta cada caso y valorando tamaño tumoral, compromiso de estructuras vecinas, enfermedad ganglionar, enfermedad a distancia.

La cirugía es la piedra angular en el tratamiento del cáncer vulvar. Aproximadamente un tercio de los carcinomas vulvares se presentan en estadios localmente avanzados.

La evidencia en el manejo de estos estadios tumorales se base en pequeños estudios fase II, estudios no controlados, estudios retrospectivos de casos y controles. Es por ellos y dada la heterogeneidad de los casos el tratamiento debe ser correctamente individualizado en cada paciente.

En casos de enfermedad vulvar localmente avanzada, usualmente la cirugía radical vulvar hasta el diafragma urogenital con linfadenectomía inguinofemoral superficial y profunda y margen de resección de 1cm y con resección de estructuras vecinas es la cirugía recomendada en algunos casos con una sobrevida de un 56%.

El status ganglionar es uno de los factores pronósticos más importantes junto al margen de resección.

Según el trial GROINSS-V (Van der Zee et al, 2008), pacientes con tumores primarios de 4 cm o mayor, con enfermedad localmente avanzada, no deben ser consideradas para técnica de ganglio centinela, ya que requieren una linfadenectomía inguinofemoral sistemático independientemente si son clínicamente positivos o no. En el caso de ganglios inguinales tipo bulky, no está claro el beneficio de una resección completa.

Cuando la enfermedad involucra ano, recto, tabique rectovaginal, uretra proximal o vejiga para tener un margen adecuado en algunos casos es necesaria una exenteración con colostomía o derivación urinaria definitiva.

La sobrevida a 5 años luego de una exenteración pélvica por cáncer vulvar es de alrededor de un 50%, aunque la misma se relaciona con el status ganglionar, con un pronóstico desfavorable cuando los ganglios inguinales son positivos.

La mortalidad post operatoria es de 0-20% con una media 4%.

La cirugía reconstructiva es una opción en pacientes con cirugías radicales/exenteraciones por cáncer vulvar. En algunos casos pueden utilizarse injertos de piel o flaps. Es difícil disminuir en pacientes seleccionadas el riesgo de infecciones, pérdida de injerto, contracturas del mismo y retraso en la curación. En pacientes con radioterapia previa suele ser un desafío la cirugía de reconstrucción con necesidad de equipos multidisciplinarios.

En pacientes con cáncer vulvar avanzado que pudieron ser candidatas a una resección vulvar extendida la indicación de radioterapia (RT), radio/quimoterapia (RT/QT) disminuye el riesgo de recurrencia, aunque existen pocos estudios al respecto.

En pacientes con ganglios inguinales negativos, solo la indicación de RT es en pacientes con tumores de más de 4cm y márgenes quirúrgicos de 8mm o menos. También es una opción la resección de márgenes cercanos y disminuir la morbilidad y toxicidad asociada a la RT.

La sobrevida global en pacientes con márgenes cercanos(<8mm) que recibieron RT no vario en relación a pacientes con márgenes negativos.

En el caso de un ganglio inguinal positivos con micrometástasis la indicación de RT es controversial. Según estudios del SEER con 208 pacientes en estadio III de carcinoma de vulva se observaron cambios en la sobrevida libre de enfermedad (DFS) a 5 años en aquellas pacientes que recibieron RT vs las que no recibieron adyuvancia.

Según el estudio restrospectivo, multicéntrico AGO- CaRE-1 se reportó un claro beneficio en aquellas pacientes con ganglios inguinales positivos que recibieron RT o QT/RT. Sobrevida libre de progresión (PFS) a 3 años 39.6% vs 25.9% P: 0.04 y una sobrevida global (OS) de 57.7% vs 51.4% P: 0.17.

Es status ganglionar es un determinante fundamental en la indicación de terapia adyuvante.

Por lo tanto, en casos de 2 o más ganglios inguinales positivos post tratamiento primario quirúrgico la indicación de terapia adyuvante RT o RT/QT concurrente modifica la sobrevida global y el tiempo libre de recurrencia. Existen fuertes recomendaciones en la indicación de RT/QT concurrente en pacientes con 2 o más ganglios inguinales positivos o 1 metástasis ganglionar de más de 2mm.

Según un estudio de United States National Cancer Database (NCDB) que incluyo 1700 mujeres con ganglios inguinales positivos post cirugía primaria por cáncer de vulva (77% con 3 o más ganglios inguinales positivos) se les realizo RT o RT/QT. Según un estudio multivariado, las pacientes que recibieron QT además de RT tuvieron una reducción en el riesgo de muerte. (HR 0.62, 95% CI 0.48-0.79)

Además del status ganglionar existen otros factores que modifican la indicación de adyuvancia. Estos factores son: los márgenes cercanos, tamaño tumoral, profundidad de invasión, LVSI (Invasión linfo-vascular).

Quimioterapia Neoadyuvante

Distintos regímenes de QT han sido utilizados en el manejo del cáncer vulvar localmente avanzado.

Según un estudio del EORTC fase II, con el tratamiento con QT neoadyuvante triple esquema (bleomicina, metotrexate, lomustine), se observó respuesta completa solo en un 8% de los casos y parcial en un 48%. La sobrevida a un año fue solo de un 32% y este esquema se asoció con mayor toxicidad hematológica.

Según otra serie de 21 pacientes en estadio IV, Benedetti-Panici et al, reportaron una respuesta parcial en el tamaño del tumor primario en dos casos, y una respuesta parcial/completa en la enfermedad ganglionar inguinal (14pacientes). Todas realizaron vulvectomia radical posterior pero con una pobre sobrevida a 3 años (24%). El 68% de las pacientes operadas recurrieron entre los 3-17 meses y el 50% tuvieron enfermedad a distancia.

Geisler et al, no mostraron respuesta clínica con el uso de cisplatino solo, pero si una respuesta parcial en combinación con 5 FLU. Todas las pacientes realizaron cirugía radical posterior con conservación de ano y uretra cuando realizaron terapias combinadas.

Según otro estudio prospectivo de Aragona et al, en 35 pacientes con cáncer vulvar/recurrencia que recibieron quimioterapia neoadyuvante (un esquema/triple esquema) la respuesta fue parcial en el 71.4% y la sobrevida libre de recurrencia a 5 años fue de 89.5%.

En conclusión, el rol de la quimioterapia neoadyuvante pareciera ser limitado, pero juega un papel importante en aquellas pacientes con enfermedad irresecable, en las recurrencias o en aquellas pacientes que ya han recibido RT.

Quimiorradioterapia Concurrente con o sin cirugía posterior

En pacientes con enfermedad localmente avanzada e irresecable se han utilizado distintos regímenes de QT/RT concurrente.

Según el GOG (Gynecologic Oncology Group) 101 que incluyo 46 pacientes con cáncer vulvar irresecable y ganglios inguinales positivos (N3, N4). A 38 pacientes se les realizó cirugía post QT/RT concurrente. Aquellas pacientes con respuesta tumoral completa solo se les realizo biosia vulvar confirmatoria. En una media de seguimiento de 6.5 años se demostró una sobrevida libre de enfermedad de un 26% (12pacientes).

En el GOG 205 se incluyeron 58 pacientes con enfermedad vulvar irresecable. De las 40 pacientes que completaron el tratamiento de QT/RT concurrente, 37 tuvieron respuesta clínica completa. De estas pacientes 29 tuvieron una respuesta patológica por biopsia completa (78%).

Según una revisión sistemática de Cochrane (2011) de estudios randomizados que comparo QT/RT neoadyuvante/primaria con cirugía primaria en 141 pacientes con cáncer vulvar localmente avanzado no mostró diferencias en sobrevida global (OS) en relación a estos tratamientos. Esta revisión sin embargo no permitió valorar conclusiones en cuanto a toxicidad ni calidad de vida.

La combinación de regímenes quimioterápicos incluye cisplatino, cisplatino/5-FU, 5-FU/mitomicina C, con RT concurrente con campo inguinal, pélvico y vulvar.       

En conclusión, la QT/RT concurrente es una opción beneficiosa en pacientes con cáncer vulvar localmente avanzado cuando la cirugía primaria no es la primera opción de tratamiento.

En pacientes con respuesta clínica completa post QT/RT concurrente puede optarse por una biopsia vulvar confirmatoria de la remisión y control posterior o cirugía en aquellas pacientes con enfermedad residual o baja morbilidad operatoria.

En la enfermedad metastásica (fuera de la pelvis) el tratamiento incluye en muchos casos RT externa para control locorregional o para tratamiento de metástasis sintomáticas.

No existe mucha evidencia de estudios prospectivos o revisiones sistemáticas al respecto. En estos casos como terapia sistémica puede utilizarse según la bibiliografía cisplatino o carboplatino como agentes únicos, como así también cisplatino/paclitaxel o carboplatino/paclitaxel y también cisplatino/paclitaxel/bevacizumab.

El cisplatino es utilizado frecuentemente como agente radiosensibilizante y puede seleccionarse como única droga o en combinación como mencionamos en el tratamiento sistémico de las metástasis.

La terapia paliativa en algunos casos es la indicación.

La identificación de los factores pronósticos importantes para las recurrencias y la administración de la terapia adyuvante adecuada en casos designados y un seguimiento cercano pueden ayudar en la prevención y el diagnóstico temprano de las recurrencias.

Se ha observado un mayor riesgo de recurrencia en pacientes con metástasis de ganglios linfáticos, tumores de gran tamaño, invasión profunda, invasión linfovascular y márgenes quirúrgicos cercanos.

El manejo adecuado de la recurrencia está determinado por su sitio, ya sea local, inguinal o a distancia.

La mayoría de las pacientes recurrirán dentro de los dos primeros años, luego del tratamiento inicial, 32,7% de las pacientes con cáncer con ganglios positivos y 5,1 % entre mujeres con ganglios negativos.

Los pacientes con enfermedad metastásica ganglionar recurren en la ingle en promedio a los 10.5 meses. Luego de 2 años del tratamiento, el riesgo anual de recurrencia con ganglios positivos y negativos se aproxima entre sí y el riesgo de recurrencia acumulativo continúa aumentando después de 5 años.

En las pacientes con enfermedad inicial, la mayoría de las recurrencias son locales.

Segú Rouzier et al en un estudio francés, describieron 3 tipos de recurrencia con diferente patrón pronóstico.

1. Recurrencia en el sitio del tumor inicial (situada hasta 2 cm de la cicatriz de la vulvectomia incluyendo la misma).
2. Recurrencia vulvar remota (Situada > de 2 cm de del tumor inicial).
3. Recurrencia en el puente cutáneo entre la ingle y la vulva (Skin Bridge Recurrence).

Se deben realizar biopsias a todas las lesiones sospechosas.

La presencia de enfermedad recurrente confinada a la vulva puede tratarse con resección quirúrgica, con tasas de curación de 20 a 79%, acompañadas de una variedad de técnicas de reconstrucción de cirugía plástica especialmente para las resecciones de volúmenes tumorales más grandes y así lograr el cierre del lecho.

La exenteración pélvica es una opción para pacientes con grandes recurrencias locales para quienes otros tratamientos no son una opción. Este es un procedimiento de gran morbilidad con una mediana de sobrevida de 11 meses y una sobrevida general del 57% a los 2 años.

La radioterapia adyuvante es una opción para algunos pacientes; sin embargo, las indicaciones y el beneficio de sobrevida sobre la cirugía sola no están claros.

La recidiva ganglionar se ha considerado durante mucho tiempo como casi universalmente fatal; sin embargo, una cohorte reciente de 30 pacientes con recidiva inguinal informó una sobrevida a 5 años del 50% con la combinación de cirugía y quimiorradiación. Aunque la generalización de estos hallazgos no está clara, este estudio destaca la importancia de la detección temprana de la recidiva de la enfermedad y el uso de terapia multimodal. La quimioterapia sistémica se reserva para la radiosensibilización y la terapia paliativa.

La radioterapia de intensidad modulada puede emitir una dosis más homogénea en tejidos vulvovaginales deseados, con menor riesgo de necrosis y complicaciones para los tejidos adyacentes.

Las recurrencias sistémicas y regionales son de difícil tratamiento. Es posible utilizar agentes quimioterapicos que tienen una alta actividad contra los carcinomas escamosos para tratar las metástasis a distancia.

Los agentes más usados Cisplatino, metotrexato, ciclofosfamida, bleomicina, y la mitomicina C, pero con tasas de respuesta bajas.

El pronóstico es extremadamente pobre en pacientes con enfermedad recurrente o metastásica. El factor pronóstico más importante en cáncer vulvar es el status ganglionar. La positividad de los ganglios junto con el número, tamaño intranodal de las metástasis y el compromiso intra o extracapsular deben ser correctamente evaluados y modifican el pronóstico y la sobrevida.

 Pacientes con tumores mayores a 2cm y ganglios inguinales negativos tienen una sobrevida a 5 años de un 90.5% mientras que si presentan compromiso ganglionar la sobrevida cae a un 59.1% (Podratz K., Obstetr Gynecol 61; 1983).

También juegan un rol muy importante el estadio, tamaño tumoral, el compromiso de los márgenes, la profundidad de invasión y la invasión linfo-vascular (ILV).

Cirugías más agresivas en estadios localmente avanzados aumentan la morbilidad y sobrevida. El tratamiento en estadios avanzados debe estar guiado y ajustado a las características individuales de cada caso.

La Sociedad de Oncólogos Ginecológicos y la NCCN recomiendan el seguimiento con antecedentes y un examen físico detallado cada 3 meses durante los primeros 2 años después del tratamiento. Este intervalo se puede espaciar según las características iniciales de la enfermedad y las características del paciente para un total de 5 años de vigilancia

• Primer seguimiento, 6-8 semanas posoperatorio
• Primeros dos años, cada 3-4 meses
• Tercer, cuarto año y quinto año, semestralmente
• Posteriormente, seguimiento a largo plazo, especialmente en caso de enfermedad vulvar predisponente.

El seguimiento después del tratamiento quirúrgico debe incluir un examen clínico completo incluyendo vulva y examen inguinal bilateral. (baja sensibilidad estudios rutinarios de imágenes).

Después de la radiación (quimio) definitiva, se sugiere el siguiente programa de seguimiento:

• Primera visita de seguimiento, 10-12 semanas después de la finalización de la radiación (quimio) definitiva.
• Primeros dos años, cada tres o cuatro meses
• Tercer, cuarto y quinto año, semestralmente
• Posteriormente, seguimiento a largo plazo, especialmente en caso de enfermedad vulvar predisponente.

En la primera visita de seguimiento, 10-12 semanas después de la radiación (quimio) definitiva, se recomienda la TC o la PET-TC para documentar la remisión completa