Cáncer de cuello con ganglios negativos

Autor/es: Comisión de Protocolos de investigación clínica de la Asociación Argentina de Ginecología Oncológica (AAGO)
Perrotta M, Torres A, Tilli M, Aldini A, Ferreira H, Cuneo N, Staringer JC, Sarrouf, Bayo J, Sutora, Mural J, Sardi J.

• Hospital Bocalandro
• Hospital de Clínicas (Bs As)
• Hospital de Clínicas (UN de Córdoba)
• Hospital M. Curie
• Hospital Español
• Hospital Italiano de Buenos Aires
• Hospital Lagomagiore (Mendoza)
• Hospital Piñero
• Hospital Provincial (Neuquén)
• Hospital Posadas

Resumen: En pacientes con cáncer de cuello Estadios Ib-IIa con ganglios negativos, en el análisis univariado la IP, la ILV y la IE fueron factores pronósticos de sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad. Fueron factores independientes de SG, la invasión microscópica de los parametrios (IP) y la Invasión linfovascular (ILV). De acuerdo a estos factores pronósticos se podrían identificar subgrupos de riesgo, en quienes aplicar tratamientos adyuvantes, cuya eficacia debe probarse en estudios randomizados.

---

Abstract

Objetivo: identificar factores patológicos de riesgo de recidivas, en pacientes Estadios Ib-IIa de cáncer cervical con ganglios negativos luego de la Histerectomía Radical, a fin de determinar grupos de mayor riesgo en quienes implementar tratamientos adyuvantes postoperatorios.

Material y métodos: Se realizo una revisión retrospectiva de 402 pacientes con cáncer de cuello estadios Ib-IIa con ganglios negativos, tratadas con histerectomía radical y linfadenectomía pelviana. 92 pacientes realizaron Radioterapia pelviana adyuvante.

Se evaluaron los informes anatomopatológicos (AP) para identificar factores pronósticos de recurrencia, a través de análisis uni y multivariado, de las siguientes variables: tipo histológico, grado tumoral (G), invasión linfovascular (ILV), tamaño tumoral histológico (TT), invasión del estroma cervical (IE), invasión vaginal , invasión microscópica de parametrios (IP) e invasión del cuerpo uterino.

Se evaluó además el rol de la RT adyuvante.

Resultados: La sobrevida global (SG) y el tiempo libre de enfermedad (TLE) de todo el grupo a 5 años fueron del 91% (IC 86-94) y 88% (IC 84-92) respectivamente..

La sobrevida del grupo cirugía fue del 92% (IC 87-95) y del grupo cirugía+ RT 89% (IC 78-94) p:0.08 NS. El TLE fue del 89% (IC 84-93) en el grupo cirugía, y 85% (IC 74-92) en el grupo cirugía + radioterapia) p NS 0.13.

18% de las pacientes se perdieron en el seguimiento.

En el análisis univariado la infiltración microscópica de los parametrios (IP) la invasión estromal profunda (IE) y la ILV fueron factores significativos de TLE y SG. En el análisis multivariado, la IP y la ILV fueron factores pronósticos independientes de sobrevida. La IP fue el único factor pronóstico independiente al evaluar el TLE

En este material, el tamaño tumoral histológico (< a 2cm, 2-4cm o >4cm) no resulto ser un parámetro pronostico dentro del Estadio Ib-IIa.

Conclusión: En pacientes con cáncer de cuello Estadios Ib-IIa con ganglios negativos, en el análisis univariado la IP, la ILV y la IE fueron factores pronósticos de sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad. Fueron factores independientes de SG, la invasión microscópica de los parametrios (IP) y la Invasión linfovascular (ILV). De acuerdo a estos factores pronósticos se podrían identificar subgrupos de riesgo, en quienes aplicar tratamientos adyuvantes, cuya eficacia debe probarse en estudios randomizados.

Objective: was to identify pathologic risk factors for recurrences in early cervical cancer with negative pelvic nodes treated by surgery followed or not by radiotherapy, to determine who will benefit from adjuvant treatment.

Methods: the records of 402 patients with negative lymph nodes, stage Ib-IIa treated with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy were retrospectively reviewed. 310 patients performed surgery alone (group 1) and 92 patients received postoperative radiotherapy to whole pelvis (group 2).

Pathological records were analyzed. Univariate and multivariate analysis was performed on the following variables: hystologic type, grade, stage, tumor size (TS), lymph vascular space invasion (LVSI), depth of invasion as a fraction of tumor infiltration of the stroma (DI), vaginal extension (VE), microscopic parametrial compromise (MPC) and invasion of the corpus. Disease free survival (DFS) and overall survival (OS) were analyzed using Kaplan Meier method and the log rank test. The median follow up time was 65,2 months (0 - 267m). 18% of the pts were lost during it.

Results: DFS and OS were 88% (CI 84-92) and 91% (CI 86-94) respectively. OS for group 1 was 92% (CI 87-95) and 85% (CI 74-92) for group 2 (p: NS 0, 08) and DFS was 89% (CI 84-93) and 85% (CI 74-92) respectively (p: NS 0.13)

In univariate analysis MPC, DI and LVSI were found significant for OS and DFS.

The MPC and LVSI were found as independent prognostic factors for OS but only MPC was an independent factor in the multivariate analysis. Tumor size was not a prognostic factor in this trial. When MPC was analyzed in group 1 and 2, we observed that OS and DFS was higher in the second one (33% vs 67%; 25% vs 69%).

No statistically significant differences in OS were observed in pts group 2 without risk factors or one or two when compared with those similar in group 1.

Recurrences rate was 9,9% and 75% of them were pelvic. The site of recurrences did not differ between patients who underwent radical surgery alone when compared with adjuvant radiotherapy.

Conclusion: MPC was the most important independent risk factor in pts. with negative nodes treated with surgery with or without adjuvant radiotherapy. A trend to increase survival was observed in group 2 pts with MPC but most of the recurrences were pelvic, even in this group. No benefit was observed for adjuvant radiotherapy with intermediate risk factors. The role of radiotherapy in nodes negative pts must be established by prospective trials that must prove its effectiveness

Introducción

La Histerectomía radical con linfadenectomía pelviana es el tratamiento ampliamente difundido para los Estadios Ib-IIa de cáncer cervical, con excelentes índices de sobrevida superiores al 80% 1-2 . A pesar de estos buenos resultados, 20% de las pacientes desarrollan recurrencias de la enfermedad y eventual muerte.

La radioterapia pelviana, es usualmente indicada3-4 , en aquellas pacientes con ganglios positivos o márgenes de resección comprometidos por tumor, que son los casos con mayor posibilidad de recurrencia. En estas pacientes, la radioterapia adyuvante disminuye la incidencia de recidivas locorregionales, con poco efecto sobre la sobrevida de las pacientes 5-6

Las pacientes con ganglios negativos, tienen un bajo riesgo de recurrencia, pero en números absolutos constituyen la mitad del total de las recidivas por cáncer cervical7-8. Es por ello, que se necesita identificar subgrupos de alto riesgo en pacientes con ganglios negativos luego de la histerectomía radical, y definir los sitios de recurrencias, para establecer que casos pueden beneficiarse de terapias adyuvantes.

En pacientes con ganglios negativos, se han propuesto y evaluado muchos factores de riesgo, tales como el tamaño tumoral (TT), la invasión estromal profunda (IE), la invasión linfovascular (ILV), la infiltración microscópica de los parametrios (IP), y otros, cuya presencia determinarían tratamiento adyuvante con radioterapia (RT) 9-10

El GOG 11, sugiere que el tratamiento con RT adyuvante mejora el TLE y disminuye las recurrencias pelvianas, en pacientes con al menos dos de estos factores de riesgo: ILV, IE, TT.

Las indicaciones estrictas de la RT en pacientes con ganglios negativos, no están bien definidas, por lo tanto, es importante la identificación de grupos de riesgo, que puedan beneficiarse con alguna terapia adyuvante. Para ello deberían definirse factores pronósticos independientes, en pacientes con ganglios negativos. Algunos de estos factores, como la ILV, el diámetro tumoral y la IE, ya han sido reportados en la literatura, pero los datos no son consistentes e uniformes en los diferentes estudios12-13-14.

Objetivos

Identificar factores patológicos de riesgo de recidivas, en pacientes Estadios Ib-IIa de cáncer cervical con ganglios negativos luego de la Histerectomía Radical, a fin de determinar grupos de mayor riesgo en quienes implementar tratamientos adyuvantes postoperatorios

Material y métodos

Se realizo una revisión retrospectiva de 402 pacientes con cáncer de cuello estadios Ib-IIa tratadas con histerectomía radical y linfadenectomía pelviana.

La estadificación fue hecha de acuerdo a la FIGO, y el estudio histopatológico de la pieza quirúrgica revelo ganglios negativos, y márgenes de resección quirúrgica negativos en todos los casos.

Se realizo histerectomía radical tipo Piver III, con linfadenectomía pelviana sistemática, siendo el numero mínimo de ganglios extirpados de 14 (7 por lado).

92 pacientes realizaron Radioterapia pelviana adyuvante, luego de la cirugía. De estas pacientes, se evaluaron, variables clínico patológico, el seguimiento y el tipo de recidivas.

Se revisaron los informes anatomopatológicos (AP), del grupo en estudio y se evaluaron los siguientes factores: tipo histológico, grado tumoral (G), invasión linfovascular (ILV), tamaño tumoral histológico (TT), invasión del estroma cervical (IE) (dividido en ½ interne y ½ externa)), invasión vaginal (con margen de sección negativo), invasión microscópica de parametrios (IP, excluyendo los ganglios parametrales positivos) e invasión del cuerpo uterino.

Los sitios de recurrencia fueron categorizados como pelviana, a distancia o ambas.

Análisis estadístico: la sobrevida y el tiempo libre de enfermedad (TLE) fue realizada usando curvas de Kaplan Meier y log-rank test. Los factores pronósticos fueron determinados por análisis univariados y por análisis multivariado con análisis de regresión de Cox. La significación estadística fue p<0.05.

Resultados

La edad media de las pacientes fue de 47 años (rango 18 -78 años). La distribución de las pacientes según factores pronósticos de la población de estudio lo vemos en el tabla 1.

Tabla 1. Distribución en el material de todos los FP

Factores de riesgo
		Grupo total		No Irradiadas		Irradiadas
		N Total	402	N Total	310	N Total		92
	Categoría	N	%	N	%	N		%
Estadío	Ib1	319	79,35%	252	81%	67		73%
	Ib2	39	9,70%	21	7%	18		20%
	IIA	24	5,97%	21	7%	3		3%
	NR	20	4,98%	16	5%	4		4%
Histológico	Escamoso	312	77,61%	240	77%	72		78%
	Adenoca	21	5,22%	20	6%	1		1%
	Adenoesc	69	17,16%	50	16%	19		21%
Grado	G1	47	11,69%	40	13%	7		8%
	G2	171	42,54%	130	42%	41		45%
	G3	115	28,61%	79	25%	36		39%
	NR	69	17,16%	61	20%	8		9%
ILV	Neg	240	59,70%	186	60%	54		59%
	Pos	83	20,65%	54	17%	29		32%
	NR	79	19,65%	70	23%	9		10%
Tamaño		174	43,28%	157	51%	17		18%
	2-4cm	144	35,82%	100	32%	44		48%
	> 4cm	38	9,45%	18	6%	20		22%
	NR	46	11,44%	35	11%	11		12%
Estroma	½ int.	198	49,25%	161	52%	37		40%
	½ ext.	111	27,61%	75	24%	36		39%
	NR	93	23,13%	74	24%	19		21%
Separación	1mm	34	8,46%	21	7%	13		14%
	2mm	49	12,19%	43	14%	6		7%
	3mm	75	18,66%	58	19%	17		18%
	NR	244	60,70%	188	61%	56		61%
Invasión Vaginal	NO	368	91,54%	290	94%	78		85%
	SI	29	7,21%	15	5%	14		15%
	NR	5	1,24%	5	2%	0		0%
Parametrios	NO	385	95,77%	303	98%	82		89%
	SI	15	3,73%	5	2%	10		11%
	NR	2	0,50%	2	1%	0		0%
Cuerpo	NO	355	88,31%	275	89%	80		87%
	SI	30	7,46%	21	7%	9		10%
	NR	17	4,23%	14	5%	3		3%

El seguimiento promedio fue de 65,2meses ( Mn 0-Mx 267meses).

18% de las pacientes(n: 71), se perdieron en el seguimiento.

La sobrevida global (SG) y el tiempo libre de enfermedad (TLE) de todo el grupo, a 5 años, fueron del 91% (IC 86-94) y 88% (IC 84-92) respectivamente. Tabla 2 y 3

Tabla 2.Sobrevida Global. N 420
Grupo	Sobrevida 5 años		IC 95 %		Log rank
1	92%		87%	95%	0,08
2	89%		78%	94%
Total	91%		86%	94%
tabla 3. Tiempo Libre de enfermedad. n 420
Grupo	Sobrevida 5 años		IC 95%		Log rank
1	89%		84%	93%	0,13
2	85%		74%	92%
Total	88%		84%	92%

La SG y el TLE del grupo que recibió tratamiento quirúrgico solo (310 pacientes), fueron del 92% (IC 87-95) y 89% (IC 84-93) respectivamente.

La SG y TLE de las 92 pacientes del grupo cirugía mas RT fue del 89% (IC 78-94) y 85% (IC 74-92) respectivamente. No hubo diferencia estadísticamente significativa al comparar ambos grupos en términos de SG (p: 0.08) y TLE (p: 0.13) Gráficos 1 y 2

Gráfico 1. SG (n 420)

Grupo 1: cirugía. Grupo 2 Cirugía mas RT

p 0,08

Gráfico 2. SLE (n 420)

Grupo 1: cirugía. Grupo 2 Cirugía mas RT

p 0,13

Un gran numero de factores patológicos fueron sometidos a análisis univariado y multivariado, para determinar su asociación con recurrencias.

Los resultados del análisis univariado en las 420 pacientes, (tabla 4) determino que la invasión parametral (IP) p:< 0,001, la invasión linfovascular (ILV) p: 0,005, y la invasión estromal profunda (IE) p: 0,001, fueron los factores pronósticos de sobrevida de mayor significación estadística (Gráficos 3), mientras que no alcanzaron significación estadística el estadio, el tipo y el grado histológico.

La invasión vaginal, la invasión al cuerpo uterino y el tamaño tumoral histológico alcanzaron significación estadística marginal

Tabla 4. Factores pronósticos. Análisis univariado

Análisis Univariado(Logrank test)
Sobrevida Global
			Total						No irradiadas						Irradiadas
			Sobrevida		I.C. 95 %			logrank	Sobrevida			I.C. 95 %		logrank	Sobrevida			I.C. 95 %			logrank
Estadío		IB1	93		89%		96	0,1587	94%			89	97%	0,1031	91			81		96
		IB2	82		65%		92		87%			63	96%		77			50		92
		IB des	73		42%		91		72%			41	91%
		IIA	86		61%		95		84%			59	95%
Histológico		Esc	91		85%		94	0,1700	92%			86	95%	0,1608	86			73		94	0,8830
		AD	81		57%		93		79%			54	93%
		ADesc	97		89%		99		97%			89	99%
															94			74		99
Grado		G1	97		86%		99	0,3760	96%			84	99%	0,6139							0,5689
		G2	92		82%		95		91%			82	95%
															94			80		98
		G3	90		82%		95		91%			81	96%
															89			71		96
		NR
ILV		No	94		89%		96	0,0050	94%			89	97%	0,1120	93			81		97	0,0360
		Si	83		69%		91		84%			66	93%		81			59		93
		NR
Tamaño		<2	96		90%		98	0,0240	95%			89	98%	0,2841							0,1002
		2-4	90		81%		95		87%			75	94%
															94			81		98
		>4	79		60%		90		91%			66	98%
															69			43		86
		NR	85		67%		94		86%			65	95%
															83			47		96
Estroma		1/2 I	96		91%		99	0,0010	97%			92	99%	0,0031	93			78		98	0,3200
									86%			72	93%		78			58		90
		1/2E	83		72%		90
		NR
Separación		1mm	81		61%		92	0,3555	81%			57	93%	0,1961	81			51		94	0,9601
		2mm	93		78%		98		92%			76	98%
		+3mm	91		79%		96		94%			80	98%
															81			58		93
		NR	92		87%		96		92%			86	96%
Invasión Vaginal		NO	93		88%		95	0,0110	93%			88	96%	0,0157	90			80		96	0,5196
		SI	71		46%		88		72%			43	90%		67			30		90
		NR
Parametrios		NO	92		88%		95	0,0000	93%			88	96%	0,0050	92			82		96	0,0050
		SI	59		34%		81		33%			10	70%		67			37		87
		NR
Cuerpo		NO	92		87%		95	0,0220	92%			87	96%	0,1754	90			80		96	0,0672
		SI	75		53%		89		82%			60	93%		56			25		83
		NR

Gráficos 3. Análisis univariado de factores pronósticos y sobrevida

Sobrevida e ILV

 P 0,005

Sobrevida e IEP

 p 0.001

Sobrevida e Invasión parametral

 p <0,001

Respecto al TLE (tabla 5) los factores de mayor significación fueron la IEP (p0.002) y la IP (p< 0,0001). (gráfico 4) La ILV, el tipo y el grado histológico y la invasión al cuerpo alcanzaron significación estadística al.

Cuadro 5. Factores pronósticos. Análisis univariado

Análisis Univariado (Logrank test)

Sobrevida Libre de Enfermedad

			Total					No irradiadas				Irradiadas
			TLE		I.C. 95 %		logrank	TLE	I.C. 95 %		logrank	TLE	I.C. 95 %		logrank
Estadío	11		90		85,00%	94	0,2160	91%	86	95%	0,1792	87	74	93
	12		81		63,00%	91		87%	63	96%		76	50	91
	13		74		49,00%	90		73%	46	89%
	14		86		61,00%	96		84%	59	95%
Histológico	21		88		82,00%	92	0,0375	90%	83	94%	0,0239	82	68	90	0,6732
	22		72		49,00%	87		70%	47	87%
	23		97		90,00%	99		98%	89	99%
												94	75	99
Grado	31		98		88,00%	99	0,4158	97%	86	99%	0,7321				0,3496
	32		87		79,00%	92		87%	77	93%
												88	70	96
	33		89		80,00%	94		91%	81	96%
												84	66	93
	34
ILV	41		91		85,00%	95	0,0213	92%	85	96%	0,0945	88	75	94	0,2249
	42		79		65,00%	88		80%	62	91%		78	55	91
	43
Tamaño	51		93		88,00%	96	0,0509	94%	89	97%	0,2295	87	65	96	0,0879
	52		86		77,00%	92		84%	71	92%		91	76	97
	53		78		61,00%	90		92%	66	98%		69	46	85
	54		81		61,00%	92		79%	57	92%		89	58	98
Estroma	61		93		86,00%	96	0,0023	95%	90	98%	0,0056	84	65	93	0,3881
	62		80		69,00%	88		81%	67	90%		79	63	90
	63
Separación	71		81		63,00%	91	0,5097	79%	72	91%	0,3266	84	57	95	0,9627
	72		86		68,00%	96		88%	83	96%
	74		91		81,00%	95		94%	84	98%
												82	59	94
	75		89		83,00%	93		91%		95%		85	70	93
Invasión Vaginal	81		89		85,00%	93	0,1271	92%	85	96%	0,1029	86	74	92	0,8748
	82		77		56,00%	89		80%	62	91%		80	51	94
	83
Parametrios	91		90		86,00%	94	0,0000	91%	85	94%	0,0000	87	75	94	0,0178
	92		55		31,00%	77		25%	7	59%		69	39	88
	93
Cuerpo	101		89		84,00%	93	0,0263	90%	84	94%	0,1263	85	73	93	0,1421
	102		81		63,00%	92		84%	62	94%		76	57	84
	103

Gráficos 4.

Análisis univariado de factores

pronósticos y TLE

TLE e IEP

p 0,002

TLE e invasión parametral

p <0,001

Se realizo el mismo análisis en el grupo de pacientes no irradiadas y en el grupo de cirugía más radioterapia, En el grupo de cirugía sola, la IE y la IP fueron factores significativos de SG y TLE. En el grupo cirugía + RT, solo la IP fue un factor de alta significación estadística. (gráficos 5 y 6)

Gráficos 5. Grupo No Irradiadas

Sobrevida e IEP

p 0,005

TLE e IEP

p 0,005

Sobrevida e IP

p <0,001

TLE e IP

p 0,01

Gráficos 6. Grupo Irradiadas Grup Grupo Irradiado

Sobrevida e IP

p 0,01

TLE e IP

p 0,01

Si evaluamos el impacto del factor parametrio (factor de mayor significación) en ambos grupos de pacientes, observamos que la SG en pacientes con parametrios positivos en el grupo cirugía fue del 33% vs 67% en el grupo irradiado. El TLE fue del 25% y 69% respectivamente (los datos no son concluyentes, dado el numero de pacientes: solo 5 pacientes con parametrios positivos en el grupo no irradiado y 10 pacientes parametrios positivos en grupo irradiado)

Se analizo al tamaño tumoral (TT), como preeditor de recurrencias en el grupo de pacientes sometidas a tratamiento quirúrgico sin RT, no observándose diferencias significativas en la SG de las pacientes con tumores menores de 2cm al compararla con aquellas con tumores de 2-4cm. (95% vs 87%). En 18 pacientes el TT fue mayor a 4cm, con una recurrencia ocurrida al mes de la cirugía. El log rank test para los tres grupos fue p.0, 28 (NS) y para los dos primeros grupos 0,11(NS) (gráfico 7)

Gráficos 7.Grupo no irradiado

Sobrevida y Tamaño tumoral (TT)

P: NS
0: menor 2 cm
1: 2 a 4 cm
2: mayor 4 cm

Grupo no irradiado

Sobrevida Libre de enfermedad y Tamaño tumoral (TT)

p NS
0: menor 2 cm
1: 2 a 4 cm
2: mayor 4 cm

Se seleccionaron para análisis multivariado (modelo de Cox), los tres factores de mayor significación estadística (ILV, IEP e IP). (tabla 6)

Tabla 6. Análisis multivariado (Regresión proporcional de Cox)
Sobrevida Global
Variable	Riesgo Relativo	P
Parametrio	5,31	0,005
ILV	2,72	0,040
Estroma	2,33	0,1200
Tiempo Libre de Enfermedad
Variable	Riesgo Relativo	P
Parametrio	6,33	0,0008
ILV	1,90	0,1270

Para sobrevida global, la presencia de invasión parametral (IP) se asoció a un riesgo relativo de muerte de 5,3 y la presencia de invasión linfovascular (ILV) a un RR de 2,72 ambos estadísticamente significativos (p 0,005, p 0,04).

La invasión estromal profunda con un RR de 2,33 no alcanzo significación estadística (p 0,1259).

El análisis multivariado de estos mismas factores para TLE, el único que mantiene significación estadística, a un nivel de 0,05 es la invasión parametral (IP) con un RR de muerte de 6,33 y una p:0,0008. (tabla 6)

Basados en este análisis, se definen como factores pronósticos independientes de sobrevida, en nuestro estudio, a la IP, y a la ILV

El análisis de la combinación de factores pronósticos, en relación a la SG y TLE lo observamos en la tabla 7. La asociación de factores pronósticos desfavorables deteriora significativamente la SG y el TLE p 0,001

Tabla 7. Factores Pronósticos Combinados

FACTORES	SG %	TLE	P 0,001
NO FP	98 (IC 93-99)	94 (IC 88-97)
1 FACTOR	89 (IC 77-95)	84 (IC 70-92)
2 FACTORES	77 (IC 56-89)	80 (IC 60-71)
3 FACTORES	37 (IC 11-74)	25 (IC 7-59)

En base estos datos se podrán definir diferentes grupos de riesgo de recurrencias en pacientes con cáncer de cuello ganglios negativos. Serán de bajo riesgo, aquellas pacientes sin FR o con un FR, o serán de alto riesgo, aquellas que presenten más de un factor. Grafico8

Gráficos 8. Factores combinados, SG

Factores combinados SLE

111- sin FR.
112-1 FR
113- 2 FR
114- 3 FR

Análisis de las recurrencias (tabla 8): ocurrieron 30 muertes y 40 recurrencias (10%) En el grupo cirugía recurrieron 27 pacientes (8,7%) y 13(14%) en el grupo cirugía + RT

Tabla 8. Análisis de las recurrencias

Eventos
		Recurrencias
Grupo	Muertes	Pelvianas		Distancia		Ambas		Totales
1 n:310	19	21(77%)		5 (18%)		1(37%)		27 (8, 7%)
2 n:92	11	9(69%)		2(15%)		2(15%)		13(14, 1%)
Total:402	30	30(75%)		7(17, 5%)		3 (7,5%)		40(9,9%)

La mediana de tiempo libre de enfermedad en las pacientes que recayeron fue de 22 meses. El 55% de las paciente presento la recidiva dentro de los 2 primeros años, y el 80% recayó dentro de los 3 primeros años (Gráfico 9)

Gráfico 9. Patrón temporal de recurrencias

De estas recidivas, 75% (30 pacientes) ocurrieron en la pelvis, 7 a distancia y en 3 pacientes se asocio la localización pelviana y a distancia.

El patrón de recurrencia fue similar en ambos grupos (cirugía sola o cirugía + RT)

De las 30 pacientes fallecidas, 3 muertes fueron relacionadas a complicaciones del tratamiento quirúrgico primario

Discusión

Muchos estudios han evaluado los factores pronósticos del cáncer cervical, en pacientes con ganglios positivos y ganglios negativos, a fin de determinar su rol pronóstico y definir terapias individualizadas15-16

En este estudio, buscamos identificar, los factores de riesgo de recurrencias en 402 pacientes estadios Ib-IIa de cáncer de cuello, con ganglios negativos luego de la histerectomía radical y linfadenectomía pelviana.

De los factores estudiados, el análisis univariado determino que la IP, la IE y la ILV fueron los tres factores de mayor significación estadística. Alcanzaron significación estadística al la invasión vaginal, la invasión al cuerpo uterino y el tamaño tumoral, mientras que no fueron factores significativos el estadio, el Grado y el tipo histológico.

Solo la IP y la ILV fueron factores pronósticos independientes en el análisis multivariado con regresión de Cox.

Muchos estudios reconocen al tamaño tumoral (TT), como un factor pronóstico de valor en el carcinoma cervical invasor inicial 17-18, algunos lo reportan como factor pronóstico independiente 19-20

En nuestro material, la evaluación del TT histológico (< 2cm, 2-4cm, >4cm), no resulto un factor independiente. Es probable que el escaso numerar de pacientes con TT mayores a 4cm, no haya permitido definir el riesgo de este factor. Los TT menores a 2cm y de entre 2-4cm presentaron igual evolución.

Algunos reportes21 , establecen que el TT, esta relacionado íntimamente con la invasión estromal profunda (IE), ya que el riesgo de metástasis se asocia con la cercanía del tumor linfática y sanguínea de la periferia del cervix. Hopkins y colaboradores22 , en un análisis multivariado, reporta que la IE profunda fue factor independiente de recidivas, mientras que el TT no lo fue. Este dato coincide con nuestros hallazgos, en donde la IE resulto ser un factor pronóstico de mayor valor que el TT.

Otro factor discutido en la literatura es la infiltración parametral microscopica (IP), como factor pronostico independiente. Autores como Yuan e Inoue 23-24, sugieren que la IP, si bien aumenta la posibilidad de metástasis ganglionares, no constituye un factor pronóstico independiente, siendo las metástasis ganglionares el factor dominante. Otros autores25-26, coinciden en que la IP no afecta la sobrevida por si sola, y que la RT sistemática no debe usarse en pacientes con invasión parametral si los ganglios son negativos. En contraste con estos reportes, otros encuentran que la IP es un factor independiente del estado de los ganglios27-28-29 .

En nuestra serie, la IP constituyo el factor pronostico de mayor peso estadístico en el análisis univariado (p< 0,001), y en el multivariado, constituyéndose en el factor pronostico independiente de mayor valor en esta serie.

La infiltración linfovascular (ILV), también es controversial como factor pronostico independiente en el cáncer cervical. Su presencia se correlaciona con la difusión linfática de la enfermedad. La mayoría de los reportes muestran a la ILV como un factor determinante30-31-32-33, mientras que en algunos no resulta ser un factor independiente 34 Matheves y col 35, consideran a la ILV como pronostico en pacientes con adenocarcinomas y ganglios negativos. Ayahan36 y col lo consideran factor pronóstico independiente, sugiriendo la necesidad, en estos casos, de tratamientos adyuvantes postoperatorios.

En nuestras pacientes, la ILV resulto ser un factor pronostico significativo en el análisis univariado (p 0,005) y un factor independiente al estudiarlo en el análisis multivariado.

Cabe destacar, la dificultad en el diagnostico histopatológico de la ILV, y mas aun su definición en el marco de estudios retrospectivos, lo que podría explicar muchas veces, los resultados discordantes publicados respecto al valor pronostico de este factor.

El tipo histológico, adenocarcinoma, fue considerado un factor pronóstico independiente en algunos reportes 37 , en otros en cambio, no ha modificado la sobrevida38-39.

En nuestra serie, en coincidencia con la mayoría de la literatura, el adenocarcinoma no significo un FP independiente en el carcinoma invasor inicial, al igual que el grado histológico (G)

Otro factor evaluado en pacientes con ganglios negativos, es la infiltración vaginal Algunos autores reportan mal pronostico40-41, sugiriendo la necesidad de tratamientos adyuvantes. En nuestra serie la Invasión vaginal (con márgenes vaginales libres de tumor) así como la invasión al cuerpo uterino, si bien alcanzaron significación estadística al en el análisis univariado de los factores, no resultaron ser de valor como factores pronósticos independientes.

Los índices de recurrencias reportados en la literatura en pacientes con cáncer cervical inicial con ganglios negativos oscilan entre 8% y el 19%42-43

Respecto al análisis de las Recurrencias, en este estudio, ocurrieron 40 recurrencias (10%). En el grupo cirugía recurrieron 27 pacientes (8,7%) y 13(14%) en el grupo cirugía + RT

De estas recidivas, 75% (30 pacientes) ocurrieron en la pelvis, 7 a distancia y en 3 pacientes se asocio la localización pelviana y a distancia. El patrón de recurrencia fue similar en ambos grupos, predominando las recidivas pelvianas aún en el grupo irradiado

La no diferencia en el índice de recidivas en ambos grupos, probablemente sea consecuencia de la inclusión de pacientes de mayor riesgo (mayor numero de factores desfavorables) en el grupo RT. Por otro lado, la predominancia de recidivas pélvicas (69%), en el grupo RT, nos alerta sobre la necesidad de nuevas líneas de tratamientos adyuvantes, que permita un mejor control locorregional en pacientes seleccionadas.

Respecto al uso de la RT, esta claramente establecida como adyuvante en las pacientes con ganglios positivos, luego de la cirugía radical. Los datos de la alerta del NCI basados en estudios randomizados44-45, reportan que el uso concomitante del Platino y la RT aumentan la SG y TLE en tumores localmente avanzados, y como adyuvante luego de la histerectomía radical en pacientes de alto riesgo.

Aun no hay datos suficientes, respecto a la utilidad de la quimioradioterapia concomitantes en pacientes con ganglios negativos.

De igual manera, no hay un consenso establecido, respecto al uso de la RT en pacientes con ganglios negativos. Rahul Samalal y colaboradores46, sugieren que dado que la mayoría de las recidivas en pacientes con ganglios negativos ocurren en la pelvis, el valor de la RT pelviana adyuvante en seleccionadas pacientes con ganglios negativos, debe ser evaluado en estudios prospectivos

Un reciente estudio randomizado del GOG 47, investigó los beneficios de la RT adyuvante en pacientes de alto riesgo con ganglios negativos, que debían tener al menos 2 de los siguientes factores: IE profunda, TT mayor a 4cm o ILV. Las pacientes del brazo RT tuvieron disminución de la recurrencia local y mayor TLE, con una reducción del riesgo de recurrencia del 46%. A pesar de la RT, la recurrencia pelviana fue la más frecuente. Sartori y colaboradores, concluyen que la RT en pacientes con ganglios negativos es controversial, pudiendo tener valor en el subgrupo de pacientes con infiltración parametral microscópica48

En nuestro estudio, 92 pacientes recibieron tratamiento radiante postoperatorio, con un índice de recurrencia del 14 %, siendo la localización pelviana el 69% de las mismas.

Del análisis de nuestro material, destacamos que el agregado de radioterapia en pacientes sin factores pronósticos desfavorables, produce una disminución en el TLE, que si bien no alcanza significación estadística, nos alerta sobre la conveniencia de no irradiar sistemáticamente a las pacientes sin factores de riesgo, evitando el sobretratamiento, y potencial rol deletéreo de la radiación, mientras que seria necesario de implantar tratamientos a adyuvantes con RT sola o en combinación con quimioterapia en aquellas pacientes de alto riesgo

En orden a evaluar el real beneficio de la radioterapia adyuvante, o nuevas estrategias de adyuvancia, se deberían considerar subgrupos de pacientes. Aquellas sin factores patológicos, con un factor o más de un factor de riesgo. Cada grupo debería ser comparable, basado en similares factores de riesgo, lo cual nos permitiría a través de estudios randomizados obtener conclusiones valederas.

En conclusión:

• La infiltración microscópica de los parametrios (IP) y la invasión linfovascular (ILV) fueron factores pronósticos independientes de SG.

• La IP fue el único factor independiente de SLE.

• La IE profunda fue un factor pronostico de alta significación estadística en el análisis univariado.

• La mayoría de las recurrencias en pacientes con ganglios negativos ocurren en la pelvis , aún en el grupo irradiado.

• Disminución del TLE (NS) en pacientes sin FR irradiadas.

• El rol de la RT adyuvante, en pacientes con ganglios negativos debe ser establecida en subgrupos de pacientes de diferentes riesgos, que sean comparables.

• Se necesitan definir subgrupos de riesgo, en las pacientes con cáncer de cuello ganglios negativos, en quienes aplicar tratamientos adyuvantes, cuya eficacia debe probarse en estudios randomizados.

Bibliografía