Autor/es: Dra. Rosa María Garrido (1), Dra. Clelia Vico (2), Dra. Marina Demonte (3)
(1) Médica Oncóloga, Hospital Italiano de Buenos Aires.. Médica de planta Servicio Ginecología Hospital María Curie.
(2) Médica Oncóloga, Hospital Italiano de Buenos Aires. Jefa del Servicio de Oncología Clínica, Hospital General de Agudos José Penna.
(3) Ginecóloga, Fellow Ginecología Oncológica, Universidad de Buenos Aires.
Resumen: La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología médica (ANMAT) ha aprobado en marzo de 2012 la utilización de bevacizumab en primera línea en pacientes con cáncer de ovario epitelial, cáncer tubario o primario peritoneal avanzados (Estadíos FIGO IIIb, IIIIc y IV), con carboplatino y paclitaxel durante 6 ciclos de tratamiento, seguido de un uso continuado de bevacizumab en monoterapia hasta la progresión de enfermedad o hasta un máximo de 15 meses o toxicidad inaceptable.
La angiogénesis es un proceso bien regulado implicado en el crecimiento tumoral y en la formación de metástasis. Los factores de crecimiento pro-angiogénicos son el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento fibroblástico (FGF).
La justificación para la utilización de estos nuevos agentes en estos tumores es que el aumento de la expresión de VEGF en el cáncer de ovario se asocia a:
-
formación de ascitis,
-
progresión, y
-
mal pronóstico.[i]
El factor de crecimiento VEGF y su receptor son blancos de nuevas terapias.
Existen anticuerpos monoclonales como Bevacizumab que bloquean al factor de crecimiento VEGF, anticuerpos dirigidos contra su receptor y pequeñas moléculas que inhiben el dominio tirosina quinasa del receptor VEGFR.
Blanco moleculares dirigidos contra VEGF y la vía VEGF
* Kowanetz M, et al. e/in Cancer Res. 2006; 12:5018-5022.
Se ha estudiado la eficacia y seguridad de bevacizumab en el tratamiento de primera línea en cáncer de ovario epitelial, trompa de Falopio o peritoneal en dos ensayos fase III, aleatorizados, multicéntricos.
El primer estudio fue el GOG-0218. Este fue un estudio que incluyó pacientes con cáncer de ovario estadío 3 con citoreducción completa, con enfermedad residual macroscópica y pacientes con estadío 4. Todas las pacientes recibieron 22 ciclos de infusiones intravenosas cada 21 días. Los primeros 6 ciclos administrados incluyeron carboplatino y paclitaxel. Las pacientes fueron randomizadas en 3 grupos:
-
El primer grupo fue el grupo control que recibió placebo desde el ciclo 2 al 22,
-
el segundo grupo recibió bevacizumab, 15mg/kg, desde el ciclo 2 al 6, y luego placebo desde el ciclo 7 al 22, y
-
el tercer grupo recibió bevacizumab desde el ciclo 2 al 22 a lo largo de 15 meses.
El objetivo primario de este estudio fue la sobrevida libre de enfermedad (SLE), que fue evaluada mediante imágenes radiológicas, los criterios RECIST (criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos), y también mediante los niveles séricos del marcador tumoral CA-125.
GOG-0218: Diseño
* Burger RA, et al. New Engl J Med. 2011;365:2473-2483.
GOG-0218: Sobrevida libre de progresión
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Rama 1 CP (n = 625) |
Rama 2 CP +BEV (n = 625) |
Rama 3 CP + BEV ï BEV (n = 623) |
|
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N° de pacientes (%) |
423 (67.7) |
418 (66.9) |
360 (57.8) |
|
Sobrevida libre de progresión (en meses) |
10.3 |
11.2 |
14.1 |
|
Hazard ratio (95% IC) |
- |
0.908 (0.795-1.040) |
0.717 (0.625-0.824) |
|
Valor de P (log rank) |
- |
.16 |
<.0001 |
* Burger RA, et al. New Engl J Med. 2011;365:2473-2483.
La administración de bevacizumab durante la quimioterapia seguida de una fase de mantenimiento con bevacizumab se asoció a un incremento en la SLE con un hazard ratio de 0.71 y un valor de P estadísticamente significativo. La sobrevida libre de enfermedad (SLE) promedio fue de 12 meses en el grupo control y de 18 meses para el grupo que recibió bevacizumab a lo largo de 15 meses. [ii]
ICON7: Diseño
* Perren Tl, et al. New Engl J Med. 2011;365;2484-2496.
El otro estudio fue el ICON7. El diseño fue diferente. Se randomizaron las pacientes en dos grupos: un grupo control que recibió CP (carboplatino + paclitaxel) más placebo, y un grupo experimental que recibió CP más bevacizumab durante la quimioterapia seguido de una fase de mantenimiento con bevacizumab. La dosis de bevacizumab fue de 7.5 mg/kg, y la duración del tratamiento fue más corto que en el estudio GOG-0218 y alcanzó 12 meses.
Nuevamente en este estudio el objetivo primario fue la SLE, y los resultados nuevamente fueron positivos. El hazard ratio fue de 0.87 a favor del grupo que recibió bevacizumab, coincidiendo con los datos del estudio GOG-0218.
ICON7: Sobrevida libre de progresión (seguimiento promedio 28 meses)
|
CT (n = 764) |
BEV (n = 764) |
|
|
Eventos |
464 |
470 |
|
Mediana (en meses) |
17.4 |
19.8 |
|
Log-rank test |
P = .04 |
|
|
Hazard ratio (95% IC) |
0.87 (0.77-0.99) |
|
CT = Quimioterapia
* Perren Tl, et al. New Engl J Med. 2011;365;2484-2496.
Con respecto a la toxicidad, el uso de bevacizumab en el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario se asoció a hipertensión grado 2 o mayor en un valor cercano al 20%. Sin embargo no hubo otros eventos adversos clínicamente relevantes asociados a bevacizumab.
Resumen de la seguridad del estudio GOG-0218 y del estudio ICON7
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GOG-0218 a |
ICON 7 b |
|||
|
Eventos adversos, grado ≥ 3, % |
CP (N = 601) |
CPB15 (N = 607) |
CP (N = 763) |
CPB7.5 (N = 746) |
|
· Hipertensión (grado≥ 2, ambos estudios) |
7.2 |
22.9 |
2.1 |
18.3 |
|
· Perforación GI /fistula/absceso (grado≥ 2 para GOG-0218) |
1.2 |
2.6 |
0.4 |
1.3 |
|
· Proteinuria |
0.7 |
1.6 |
0.1 |
0.5 |
|
· Complicaciones en la cicatrización de las heridas(cualquier grado en GOG-0218) |
2.8 |
3.0 |
0.4 |
1.3 |
|
· Sangrados (cualquier grado en GOG-0218) |
0.8 |
2.4 |
0.3 |
1.2 |
|
· Trombosis arteriales (cualquier grado en GOG-0218) |
0.8 |
0.7 |
1.3 |
2.7 |
|
· Trombosis venosas (cualquier grado en GOG-0218) |
5.8 |
6.7 |
1.7 |
4.3 |
|
· Neutropenia (grado≥ 4 para GOG-0218) |
57.7 |
63.3 |
15.1 |
16.5 |
|
· Neutropenia febril (cualquier grado en GOG-0218) |
3.5 |
4.3 |
2.0 |
2.6 |
|
· Sindrome de leucoencefalopatía reversible posterior (cualquier grado en GOG-0218) |
0 |
0.2 |
0 |
0 |
a Burger RA, et al. New Engl J Med. 2011;365:2473-2483.
b Perren TJ, et al. New Engl J Med. 2011;365;2484-2496.
Si analizamos las poblaciones enroladas en ambos estudios, se puede destacar que el estudio ICON7 incluyó una población con mejor pronóstico, con un 74% de pacientes con citoreducción óptima, contrastando con sólo un 35% de estas mismas pacientes en el estudio del GOG. Esto explicaría las diferencias en la magnitud del beneficio observado con el tratamiento con bevacizumab en ambos estudios.
Características de los pacientes entre los estudios
|
Pacientes |
GOG 128 |
ICON 7 |
||
|
↓ |
↓ |
↓ |
||
|
Estadío I |
Ninguno |
10% |
||
|
↓ |
↓ |
↓ |
||
|
Debulking óptimo(< 1cm) * |
35% |
74% |
||
|
↓ |
↓ |
↓ |
||
|
Estadío 3 y 4 con debulking supóptimo |
65% |
26% |
||
|
↓ |
↓ |
↓ |
||
|
Seroso |
85% |
69% |
* Citoreducción
Un análisis de los resultados del estudio ICON7 mostró que el mayor beneficio fue observado en pacientes de alto riesgo (pacientes con estadío 3 con citoreducción subóptima y pacientes con estadío 4). En este grupo de pacientes, la magnitud del beneficio fue mayor con un incremento en la sobrevida libre de enfermedad (SLE) de 5.5 meses, y un claro incremento en la sobrevida global (SG) con un hazard ratio de 0.64.
Bevacizumab en el tratamiento de primera linea
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GOG-0218 a |
ICON 7 b |
|
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Sobrevida libre de progresión según RECIST |
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|
· HR (95% CI) |
0.63 (0.51-0.77) |
0.87 (0.77-0.99) |
|
· Incremento en mediana |
6 meses |
2.5 meses |
|
Sobrevida con alto riesgo* |
||
|
· HR (95% CI) |
x |
0.73 (0.60-0.93) |
|
· Incremento en mediana |
5.5 meses (10.5 vs 16 meses) |
|
|
Sobrevida global |
||
|
· HR (95% CI) |
0.88 (0.75-1.04 |
0.85 (0.69-1.04) |
|
Sobrevida global con alto riesgo* |
||
|
· HR (95% CI) |
x |
0.64 (0.48-0.85) |
|
· Incremento en mediana |
7.8 meses (28.8 vs 36.6 meses) |
|
*Estadíos 3 y 4 con debulking subóptimo
a Burger RA, et al. New Eflgl J Med. 2011;365:2473-2483.
b Perren TJ, et al. New Eflgl J Med. 2011;365;2484-2496.
Un punto importante de discusión es la dosis indicada y la duración óptima del tratamiento con bevacizumab. El máximo efecto de bevacizumab en ambos estudios fue observado luego de la finalización del tratamiento con bevacizumab, dando origen a la hipótesis de que un tratamiento más prolongado podría ser beneficioso.
Esta hipótesis está siendo testeada en un estudio fase 3 liderado por el grupo alemán AGO y ENGOT (pan-European Network of Gynaecological Oncological Trial Groups) en el que se compara el tratamiento con bevacizumab durante 15 meses versus tratamiento con bevacizumab durante 30 meses.
Aprobación en Argentina
Basándose en estos estudios, la administración nacional de medicamentos, alimentos y tecnología médica (ANMAT) ha aprobado en marzo de 2012 la utilización de bevacizumab en primera línea en pacientes con cáncer de ovario epitelial, cáncer tubario o primario peritoneal avanzados (Estadíos FIGO IIIb, IIIIc y IV), con carboplatino y paclitaxel durante 6 ciclos de tratamiento, seguido de un uso continuado de bevacizumab en monoterapia hasta la progresión de enfermedad o hasta un máximo de 15 meses o toxicidad inaceptable.
La dosis recomendada es de 15mg/kg de peso corporal una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.
Conclusiones
Los estudios clínicos internacionales han demostrado que la administración de bevacizumab conjuntamente con la quimioterapia y luego durante un período de mantenimiento, induce una extensión en la sobrevida libre de enfermedad en pacientes con cáncer de ovario avanzado.
El beneficio aparenta ser mayor en pacientes con enfermedad de alto riesgo (pacientes con estadío 3 con citoreducción subóptima y pacientes con estadío 4) y no se ha registrado una toxicidad significativa.
Basándose en estos estudios, la administración nacional de medicamentos, alimentos y tecnología médica (ANMAT) ha aprobado en marzo de 2012 la utilización de bevacizumab en primera línea en pacientes con cáncer de ovario epitelial, cáncer tubario o primario peritoneal avanzados (Estadíos FIGO IIIb, IIIc y IV), con carboplatino y paclitaxel durante 6 ciclos de tratamiento, seguido de un uso continuado de bevacizumab en monoterapia hasta la progresión de enfermedad o hasta un máximo de 15 meses o toxicidad inaceptable.
Bibliografía
[i] Burger, RA, Gynecol Oncol, 2011, 121 (1): 230-238.
[ii] New Engl J Med. 2011;365:2473-83.]