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Tratamiento conservador de la fertilidad en Cáncer epitelial del ovario. Análisis de resultados obstétricos y de sobrevida a 10 años

Autor/es: Dres: J. Sardi, J. P. Anchezar, A. Soderini
Sección de Ginecología Oncológica, Hospital de Clínicas. Buenos Aires.

Resumen: El cáncer de ovario sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer en las mujeres de países occidentales. La incidencia varía entre 9 y 17 casos cada 100000 mujeres por año siendo mayor en los países industrializados. Cada año más de 26000 nuevos tumores de ovario son diagnosticados y aproximadamente 14000 muertes ocurren asociadas al mismo en Estados Unidos.

Palabras clave: ovario, cancer epitelial


Introducción

El cáncer de ovario sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer en las mujeres de países occidentales. La incidencia varía entre 9 y 17 casos cada 100000 mujeres por año siendo mayor en los países industrializados (1). Cada año más de 26000 nuevos tumores de ovario son diagnosticados y aproximadamente 14000 muertes ocurren asociadas al mismo en Estados Unidos (2).

Aproximadamente 75% se diagnostican en estadios avanzados y la sobrevida global es de 40% a 5 años, siendo significativamente mejor en los estadios iniciales (2). La mayoría son epiteliales (85%) y se diagnostican en la postmenopausia; esta enfermedad es rara en mujeres jóvenes ya que solo un 10% de los tumores se detectan en pacientes menores de 40 años y alrededor de 3% se produce en pacientes menores de 30 . En general en las pacientes de menor edad son mas frecuentes los tumores germinales, del estroma gonadal diferenciado y aquellos epiteliales denominados de bajo potencial.

Por otra parte, el manejo estándar de cáncer epitelial del ovario consta de una cirugía primaria que incluye una anexohisterectomía total con omentectomía, linfadenectomía pélvica y lumbo-aórtica, múltiples biopsias y lavados peritoneales de abdomen y pelvis. Esto es seguido en muchos casos de quimioterapia adyuvante basada en platino.

Muchas mujeres jóvenes con estadios tempranos desean mantener su capacidad reproductiva; pero dado que el objetivo final de la terapia es lograr la cura de la enfermedad, el dilema que trataremos de contestar es si una cirugía menos radical que preserve la fertilidad no compromete la sobrevida de la paciente.

Existen algunas publicaciones que revelan que el tratamiento conservador no alteraría el pronóstico de la enfermedad y permitiría mantener la fertilidad. (3)

Métodos

Analizamos la base de datos de la Sección de Ginecología Oncológica de la Primera Cátedra de Ginecología de la Universidad de Buenos Aires tomando todos los casos de cáncer de ovario epitelial verdadero tratados con preservación de la fertilidad de acuerdo a el protocolo creado a tal fin y seguidos en la sección durante el periodo 1988-2003

Causas de exclusión fueron: la detección de tumores no epiteliales, tumores epitelio estromales borderline así como las pacientes que no habían recibido el tratamiento inicial en la sección de Ginecología Oncológica.

Todas las pacientes fueron operadas y tratadas por los mismos equipos de la sección. Asimismo las estrategias quirúrgicas y los esquemas quimioterápicos fueron similares, sin sufrir ninguna modificación de acuerdo a la edad de los casos salvo en aquellas que fueron incluidas en el protocolo de tratamiento conservador. Las piezas quirúrgicas fueron analizadas en el Servicio de Patología del Hospital y estudiadas siempre por el mismo equipo con un criterio similar.

Protocolo de conservación de la fertilidad

El protocolo de conservación de la fertilidad en pacientes jóvenes portadoras de carcinomas epiteliales verdaderos del ovario considera los siguientes puntos:

  1. consentimiento informado

  2. paciente con deseo de preservar la fertilidad

  3. ausencia de factores que la impidan (relativo)

  4. tumor unilateral (verificado intraoperatorio)

  5. ovario contralateral y útero de caracteres normales (intraoperatorio)

  6. realización de una meticulosa estadificación quirúrgica

  7. posibilidad de seguimiento estricto.

  8. los estadios avanzados no son una contraindicación formal, si el resto del aparato genital se halla indemne.

  9. en caso que la paciente tuviera indicación de recibir medicación quimioterápica, se protegió el ovocito con anticonceptivos orales o acetato de leuprolide según la época.

10.- Especial cuidado en la técnica quirúrgica, para evitar la formación de adherencias que dificulten la fertilidad futura.

Todas las pacientes fueron meticulosamente estadificadas (según normas internacionales), incluyendo laparotomía mediana infra-supraumbilical, inspeccion de todo el abdomen y biopsia de cualquier área sospechosa (en su ausencia al azar mínimo de 15), omentectomía, y linfadenectomía pelviana bilateral y paraórtica. Si el cirujano en el momento del acto quirúrgico comprobó que la paciente reunía las condiciones del protocolo mas arriba enunciadas, procedió a efectuar una anexectomía, (eventualmente citoreducción en los casos avanzados) como único tratamiento quirúrgico de la enfermedad. Se realizó en 6 de los casos una biopsia en cuña del ovario contralateral y en todos los casos peritonización de la pelvis.

Cinco pacientes recibieron quimioterapia adyuvante con paclitaxel y derivados del platino y dos carboplatino ciclofosfamida.

Se recabaron datos referentes a la fertilidad como asimismo al mantenimiento de los ciclos menstruales, estudiándose el mismo en todas las pacientes, incluyendo aquellas que recibieron quimioterapia adyuvante.

Se analizó en este grupo su sobrevida, recurrencias y su relación con los distintos factores pronósticos.

La sobrevida a 10 años, para todos los análisis y comparaciones, fue realizada mediante las tablas de Kaplan-Meier. Se comparó las variables diferenciales con el Test de X2 y el log rank Test.

Resultados

Las características de la población que recibió tratamiento conservador de la fertilidad se observa en la siguiente tabla

Tabla Nº 1

Edad Prom.

23,2 ( 13 - 31)

Estadio

Ia

11

Ic

5

IIIb

2

Tipo Histológico

Mucinoso

9

Células Claras

2

Endometrioide

5

Seroso

2

Grado

G1

15

G2

2

G3

1

Quimioterapia Adyuvante

Si

7

No

11

Los resultados se presentaran en el siguiente orden:

  1. análisis de recurrencias, sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global

  2. fertilidad, y la relación entre el tratamiento adyuvante y la preservación de la de la función endocrina.

1.- Recurrencias y Sobrevida global

En tres de las dieciocho pacientes fueron detectadas recidivas de la enfermedad a los 7, 14 y 63 meses del tratamiento inicial.

La primera se detectó a los 7 meses de la cirugía en una paciente de 27 años con estadío Ia mucinoso G1. Presentó recidiva a distancia en pulmones, hígado y abdomen superior como tumor indiferenciado. La revisión de los preparados iniciales detectó un foco de tumor indiferenciado G3 en la pieza de la anexectomía que no había sido observado en el estudio inicial. Luego del diagnóstico de la recurrencia recibió quimioterapia esquema taxol-carboplatino La paciente fallece por su enfermedad 9 meses después de la detección de su recurrencia.

La segunda recidiva fue en una paciente de 23 años portadora de un tumor seroso IIIb con tratamiento inicial de anexectomía y estadificación completa según normas FIGO(a excepción de la anexectomía contralateral e histerectomía), seguida de quimioterapia postoperatoria esquema ciclofosfamida-carboplatino 6 series. A los 14 meses del tratamiento inicial presentó una recidiva en el ovario contralateral el cual no fue biopsiado en la cirugía inicial. Al detectarse la recidiva se completó el tratamiento quirúrgico con anexectomía e histerectomía, seguida de quimioterapia con paclitaxel. Actualmente se encuentra libe de enfermedad a 54 meses de su tratamiento inicial.

La última recurrencia de la serie se presentó en una paciente de 29 años con un carcinoma endometroide estadío IaG1 a los 63 meses de seguimiento en forma de una recidiva asintomática pelviana retrouterina apoyada en el fondo de saco de Douglas, con el ovario restante sano. Como en las otras recidivas se completó la cirugía inicial y posteriormente recibió tratamiento quimioterápico esquema taxol-carboplatino. Se encuentra libre de enfermedad 31 meses después de la recidiva.

La sobrevida libre de enfermedad a los 10 años, fue de 87% para el grupo de 18 pacientes incluidas en el protocolo. El seguimiento promedio fue de 8 años con un rango de 2 a 17.

La sobrevida global de todo el grupo de pacientes manejadas conservadoramente, lo cual puede observarse en la tabla Nº 2, fue del 95% a los 10 años y esto debe considerarse como de un pronostico excelente.

Tabla 2 Sobrevida Global

Se efectuó una comparación entre las pacientes menores de 40 años Estadio I del grupo de conservación de la fertilidad, con aquellas jóvenes tratadas en forma radical y con las mayores de 41 años tratadas también radicalmente se observa en la Tabla Nº 3.

En ella puede observarse que no existen diferencias significativas en la sobrevida de los tres grupos, siendo la sobrevida en las menores de 40 años excelente aun respecto de aquellas que recibieron un tratamiento radical. La sobrevida en el grupo mayor de 41 años se hallan en los normales para el estadio y tipo de cirugía siendo del 81% a los 10 años.

Tabla Nº3 Sobrevida Pacientes Estadio I

2.- Análisis y resultados de la preservación de la fertilidad y la función endocrina

De las dieciocho pacientes con tratamientos conservador de la fertilidad, siete lograron embarazo dando a luz ocho niños sanos, no habiéndose verificado ningún aborto. Esto representa el 39% del total de casos tratados con esta estrategia. Tres de las pacientes que embarazaron recibieron quimioterapia adyuvante.

Ocho pacientes todavía no han buscado un embarazo. Las tres restantes, en dos casos desconocemos su resultado obstétrico y el otro, se halla efectuando estudios por esterilidad.

Como conclusión de 8 casos que han buscado embarazo (incluidas la que esta efectuando estudios por esterilidad), siete (88%) lo han conseguido. De las 7 pacientes que realizaron quimioterapia adyuvante, todas tienen ciclos conservados y ovulatorios.

Discusión

Hasta el momento actual el tratamiento conservador en los tumores germinales y los carcinomas borderline se han reportado como excelentes, tanto desde el punto de vista de la sobrevida como de la preservación reproductiva y la función endocrina. Algunos autores han sugerido que casos seleccionados pueden ser manejados de la misma forma. Pero hay pocos estudios que han evaluado este manejo en pacientes iniciales, por otro lado el manejo quimioterápico estándar actual (carboplatino-paclitaxel) tampoco ha sido evaluado en pacientes tratadas conservadoramente.

Solo el 10% de las pacientes diagnosticadas con esta neoplasia son menores de 40 años y el 3-4% son menores de 30 años.

Los beneficios de este manejo terapéutico incluyen una reducida morbilidad operatoria así como también una disminución de la mortalidad, mejoramiento de la imagen corporal de la paciente, y mantenimiento de la función reproductiva.

En la selección de pacientes con cáncer epitelial Estadio I que todavía desean tener hijos. Es importante que las pacientes hayan sido estadificadas minuciosa y correctamente, incluyendo para ello una linfadenectomía pelviana y lumbo-aórtica. Debe notarse que pueden tener un cáncer de endometrio coexistente. Kottmeier y col. (4) reportaron 14% de pacientes; por esta razón es recomendable que el estudio de la cavidad uterina se incluya en la estadificación de los carcinomas epiteliales del ovario, particularmente en aquellos casos del tipo endometroide.

En nuestra experiencia, los resultados del tratamiento conservador han sido excelentes, ya que se obtuvo una alta curabilidad de las pacientes así tratadas (la mayoría Estadios I), sin diferencias estadísticamente significativas respecto de un mismo grupo de pacientes de igual edad a las cuales se les efectuó una terapéutica radical. Además tampoco se hallaron diferencias significativas entre las jóvenes tratadas ya fuera radical como conservadoramente respecto de las mayores de 40 años que recibieron el tratamiento estándar.

Un punto controversial es incorporar a esta estrategia a pacientes portadoras de tumores mas avanzados aún en el estadio I, siendo punto de discusión el tipo histológico y el grado de diferenciación.

El subtipo histológico también puede ser un importante factor pronóstico. Las pacientes con tumores de células claras parecen tener peor promedio de sobrevida que las pacientes con tumores serosos, mucinosos y endometroides como lo ha sugerido algunos autores (5). Por lo tanto, existe una tendencia que sostiene que no deben realizarse tratamientos menos radicales en tumores mas agresivos como los anteriormente expuestos. Pero lo que esta en discusión, no es si un determinado tipo histológico o grado de diferenciación es mas agresivo que otro, contraindicando este tipo de manejo, sino si un tratamiento conservador de la fertilidad puede empeorar el pronostico de la paciente y tanto en los estudio de Zanetta (6), Schilder (7), Raspagliessi (8), Brown (9) como en el nuestro la tendencia demuestra que no existen diferencias entre ambos. Existen otras evidencias como la de Parker (10), Granberg (11) y Miyazaki (12) que sustentan esta teoría.

Consideramos que deben ser seguidas cada 3 meses con determinación del CA 125 y sonografías transvaginales por varios años. Podemos observar que sobre 159 pacientes con tratamiento conservador publicadas en la literatura internacional y el grupo de 18 pacientes de nuestra serie se han detectado 13 recidivas ováricas contralaterales o bien nuevos tumores lo que representa 7% de recurrencias en el ovario remanente y de ellas 6 se hallan libres de enfermedad luego de la radicalización del tratamiento y de quimioterapia adyuvante en la mayoría de los casos. Tal vez el tipo histológico tenga en este aspecto alguna influencia, dado que en la serie de Schilder y en la de Zanetta, los tumores mucinosos recidivaron a distancia y los serosos y endometroides fueron los que recidivaron en el ovario restante

En nuestro material el 50% de los tratamientos conservadores se efectuaron en pacientes portadoras de tumores mucinosos y la gran mayoría (15/18) eran tumores bien diferenciados. Sin embargo una experiencia mayor es necesaria para determinar si el tipo histológico o el grado de diferenciación, puede llegar a influenciar en la decisión terapéutica y en la indicación de quimioterapia adyuvante, pero siempre teniendo como premisa el tratamiento conservador de la fertilidad

En nuestra serie hemos seleccionado a dos pacientes en Estadio IIIb cuidadosamente estadificadas para este manejo terapéutico, habiendo recibido luego de la cirugía conservadora, tratamiento adyuvante con quimioterapia, una de ellas como dijimos recidivó a los 14 meses y hoy se encuentra libre de enfermedad y la otra paciente es una de las 6 que han logrado un embarazo a término y lleva 7 años libre de enfermedad. En los casos avanzados (mayor al estadio IA), creemos conveniente que estos enfoques terapéuticos sean realizados en el ámbito de centros altamente especializados y solo bajo protocolos de investigación.

Un asunto en discusión, válido para todos los carcinomas ováricos es la indicación de quimioterapia adyuvante en pacientes con estadio I; creemos que debe estar basada en el subestadío, tipo histológico y grado de diferenciación, sin diferenciar por edad la indicación de la quimioterapia.

Una serie de estudios ha concluido que su uso no ofrece un aumento en la sobrevida en las pacientes con Estadio Ia bien diferenciado (13) (14). En contraste, estudios mas recientes (15,16,17,18), reportaron que uso de quimioterapia adyuvante mejora la sobrevida de las pacientes con tumores moderados o poco diferenciados en el Estadio I, pero existen otros como el ACTION que han demostrado que las pacientes correctamente estadificadas no se benefician del tratamiento de quimioterapia adyuvante, sugiriendo que aquellas pacientes insuficientemente estadificadas en realidad son estadios III ocultos en los cuales la quimioterapia tiene un rol terapéutico.

Diversos estudios recientes (19,20) indican que pacientes con estadio I del tipo histológico células claras tienen un pobre pronostico y deben ser también tratadas con terapia adyuvante.

En el caso que las pacientes reciban terapia quimioterápica, se debe intentar preservan la función ovárica, inhibiendo el ciclo hormonal con acetato de leuprolide como se efectúa en los tumores hematológicos.

Hay consenso respecto que se debe practicar citología endometral y raspado uterino (en tumores endometroides). Pero debe discutirse otros dos procedimientos: la linfadenectomía y biopsias sistemáticas del ovario contralateral.

La linfádenectomia retroperitoneal en el cáncer de ovario inicial es controversial. La linfoangiografía era ampliamente usada en ginecología oncológica en los años 1970 a 1980. En la ultima década algunos estudios han demostrado que la linfadenectomía radical permite la detección de un gran numero de metástasis en los ganglios linfáticos. La linfadenectomía radical es por lo tanto de valor diagnostico, pero su efecto en el tratamiento es todavía debatible.

El compromiso linfático en pacientes con enfermedad Estadio I no es poco común. Muchas series de pacientes tratadas con linfadenectomía sistemática informaron compromiso en 10-25% de los casos. Los ganglios linfáticos lumbo-aórticos fueron positivos en 6% de las pacientes. DiSaia (21) discute que el compromiso de los mismos es raro en pacientes con lesiones Estadio IA Grado 1 y 2 y de acuerdo a ello no recomienda linfadenectomía como rutina en estos casos. Estos resultados mostraron que para evitar el error de diagnostico se debe realizar una linfadenectomía pélvica y lumbo-aórtica durante la cirugía inicial o durante la restadificación de los carcinomas ováricos..

En las series de Benedetti-Panici (22) y col. todas las pacientes con enfermedad Estadio I que tuvieron compromiso ganglionar, este fue ipsilateral. Por lo tanto, los autores recomendaban remover solo los ganglios linfáticos lumbo-aórticos del lado del tumor. Petru (23) y col. observaron solo un caso de metástasis contralateral. Baiocchi (24) informo 3 casos de 24 pacientes con compromiso ganglionar contralateral en pacientes con enfermedad aparentemente estadio IA.

El segundo procedimiento quirúrgico discutido es la biopsia del ovario restante. Uno de los peligros del tratamiento conservador es el riesgo al carcinoma microinvasivo en el ovario restante. Munnel estima el riesgo de lesión microscópica en un 12%. Estos hallazgos explican porque se recomendaban biopsias de rutina al ovario contralateral. En el estudio de Zanetta y col. y en nuestras series, ninguna de las pacientes con ovario macroscópicamente normal tuvo metástasis microscópica encontrada en biopsias de rutina que se realizo en seis casos. Consideramos que este procedimiento se debe realizar solo en pacientes con sospecha de lesión en el ovario.

La pregunta que es si la histerectomía con anexectomía contralateral deba ser realizada siguiendo la finalización del ciclo reproductivo esta todavía sin responder y por lo tanto debe ser discutida. Esta es una opción atractiva para algunas pacientes, dada la posibilidad de un segundo cáncer de ovario primario o recurrente en pacientes de riesgo. Sin embargo, el alto porcentaje de pacientes rescatadas luego que recidivan y el largo periodo libre de enfermedad que a veces se observa en las pacientes que no recibieron una cirugía radical, sugieren que la terapia expectante es también una opción terapéutica .

La información disponible de las reportes internacionales coinciden en indicar que el mantenimiento de la capacidad reproductiva en pacientes con cáncer de ovario Estadio IA tratadas con cirugía conservadora con o sin quimioterapia es aceptado fuera de protocolos de investigación. En el estudio de Schilder, 17 de 24 pacientes (71%) que trataron de embarazarse concibieron, y tuvieron 26 alumbramientos y solo cinco abortos espontáneos. No se notaron anomalías congénitas en los recién nacidos o en los embarazos recopilados en la literatura medica. Esto confirma los resultados publicados previamente luego de quimioterapia debido a enfermedad de Hodgkin y de células germinales del ovario. Por ejemplo, Gershenson (25) informó que 11 de 15 pacientes que intentaban embarazo concibieron luego de una combinación de quimioterapia VAC en pacientes portadoras de tumores germinales del ovario. Estas 11 pacientes tuvieron 22 niños sanos.

Pero quizás el hallazgo mas importante es que las pacientes tratadas con cirugía preservadora de la fertilidad tienen un excelente pronostico que no parece ser distinto del tratamiento estándar. El resultado de este y otros estudios, indican que las mujeres jóvenes con esta enfermedad no necesitan resignar su fertilidad para recibir un tratamiento exitoso de su enfermedad.

Conclusiones

  1. El manejo quirúrgico conservador es posible con un futuro fértil aceptable y una sobrevida adecuada.

  2. No existen dudas que los Estadios Ia pueden recibir un manejo conservador de la fertilidad, y la posibilidad de incorporar casos avanzados, debe quedar en manos de especialistas.

  3. La decisión de realizar quimioterapia adyuvante luego de la cirugía conservadora, debe estar basada en similares criterios, al de las pacientes sometidas a tratamiento radical.

  4. No existe consenso acerca de la radicalización de la cirugía luego de cumplido el deseo fértil.

  5. Seguimiento ser estricto, cada 3 meses y basados en la ecografía transvaginal y un Ca 125.

  6. Esta en discusión la realización de una biopsia de ovario contralateral y no existen controversias acerca de la necesidad de una meticulosa estadificación que incluye las linfadenectomía pelviana y paraórtica.

  7. Especial énfasis debe ponerse en evitar actitudes quirúrgicas que devenguen en adherencias postoperatorias que comprometan la fertilidad.

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